[发明专利]一种基于MALDI-ToF MS的数据的疾病诊断模型

说明书

本申请涉及一种基于MALDI‑ToF MS数据的慢性肾脏病(CKD)诊断模型的构建方法，所述方法包括：i)使用最小绝对收缩和选择算子Lasso、偏最小二乘判别分析PLS‑DA和交叉验证递归消除RFECV三种机器学习方法对CKD人群和健康人群的尿液样本的MALDI‑ToF MS数据进行特征峰筛选，将符合三种机器学习方法其中一种的峰被选为候选特征峰；其中，在Lasso选择中，随机选取测试数据集的80％样本，重复200次，选取重复出现频率10％的峰值作为CKD的差异特征峰；在PLS‑DA选择中，选取VIP得分排名前30的峰作为CKD的差异特征峰；在RFECV选择中，选取importance得分排名前30的峰作为CKD的差异特征峰；ii)把i)中同时满足每组frequency30％且AUC60％的候选特征峰筛选为特征峰；iii)利用识别出的差异特征峰，采用机器学习方法建立CKD疾病诊断模型。

技术领域

本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种基于MALDI-ToF MS的数据的疾病诊断模型。

背景技术

基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of- flight mass spectrometry，简称MALDI-TOF MS)技术，是20世纪80年代末问世并迅速发展起来的一种质谱分析技术。其质量分析器是一个离子漂移管(iondirfttube)，由离子源产生的离子首先被收集，在收集器中所有离子速度变为0，使用一个脉冲电场加速后进入无场漂移管，并以恒定速度飞向离子接收器，离子质量越大，到达接收器所用时间越长；离子质量越小，到达接收器所用时间越短。根据这一原理，可以把不同质量的离子按质荷比大小进行分离，准确检测多肽、蛋白质、核酸、多糖等生物大分子的分子质量和纯度，具有准确性高、灵活性强、通量大、检测周期短、性价比高的优点。

慢性肾脏病是一个日益严重的公共卫生问题，影响了全世界8-16％的人口，并发症包括贫血、认知下降、骨质疏松、心血管疾病、急性肾损伤、肾衰竭等。慢性肾脏病被定义为肾小球超过3个月肾小球滤过率降低兼并或不兼并尿白蛋白排泄增加。我国成年人慢性肾脏病患病率高达10.8(10.2-11.3),患病人数高达1.195亿(1.129-1.250亿)，但知晓率仅为12.5％。

免疫球蛋白(IgA)肾病，由IgA复合物在肾脏沉积，导致肾脏局部自身免疫反应，引起肾组织病变，是一种最常见的原发性肾小球疾病。超过30％的患者在发病10-20年后进展至终末期肾脏病(ESRD)，使得IgA肾病成为引起尿毒症最常见的病因之一。目前IgA肾病诊断金标准为肾穿刺的病理组织活检，然而有创肾穿刺存在几个缺陷：(1)肾穿刺无法进行早期诊断，只能够检测发病的肾损伤已经形成的病人。(2)肾穿刺存在风险，因为许多病人存在肾穿刺相对禁忌症，或者医院不具备肾穿刺病理诊断的条件，而导致病人无法获得明确诊断并进行针对性的治疗。(3)肾穿刺医疗费用高，相当于一次手术，需要住院一个星期。因此临床上亟需开发有助于IgA肾病诊断以及鉴别诊断的无创性生物标志物。

发明内容

目前世界范围内已经尝试开发了不少IgAN风险预测模型，包括日本团队基于两个日本人群队列开发的预测IgAN肾病患者5年进展为ESRD的公式[PMID:24178970]以及中国团队基于全国7个肾病中心建立CLIN模型(基于临床数据)以及CLIN-PATH模型(基于临床数据以及牛津MEST评分)来预测IgAN肾病患者5年进展为ESRD的公式[PMID:29555434]。上述公式都是基于临床指标(尿蛋白、肌酐、肾小球滤过率等)以及患者人口特征(年龄、性别等)建立，而对疾病病理生理标志物方面缺乏关注，造成了许多模型的敏感性和特异性不足，不能完全满足临床及科研实践中的需求。尿液中蕴含着非常丰度的天然内源性多肽片段，这些天然多肽是由于肾脏生理活动中正常酶切形成，可反映肾脏健康生理状态。当肾脏功能受到损伤，相应的酶活动受影响，尿肽的种类以及丰度随之呈现变化。尿肽或可成为最佳的IgAN 肾病严重程度以及风险评估指标。