[发明专利]miR-1910-5p拮抗剂在治疗病理性新生血管中的应用

说明书

本发明提供一种新生血管性疾病的标志物miR‑1910‑5p及其在新生血管性疾病诊疗中的应用，通过检测miR‑1910‑5p表达水平有助于新生血管性疾病早期的预测，大大提高诊治的时效性，通过检测其表达水平对新生血管性疾病的诊断及预后提供参考。本发明提供了一种治疗新生血管性疾病的药物miR‑1910‑5p拮抗剂及其应用，该miR‑1910‑5p拮抗剂通过抑制miR‑1910‑5p表达进而减弱其对抑制血管生长相关基因的沉默作用，以减缓早期新生血管的发生和发展，从而达到抑制新生血管性疾病发展的目的，相比其它药物，规避了其它药物的不良反应，能够有效、安全地抑制病理性新生血管的发生与发展。

技术领域

本发明涉及微小RNA-1910-5p(miR-1910-5p)在新生血管性疾病诊疗中的应用。

背景技术

病理性新生血管是恶性肿瘤和各种缺血性、炎症性疾病的标志。血管是人体的运输系统，血液将氧气和营养物质传递到细胞，并带走废物排出体外。在如胚胎发育、组织形态形成等生理过程中，为了使组织、器官继续增长，必须依赖更多新的血管形成。组织和器官中新的血管形成主要通过两种方式：一是血管生成，是指由已存在的血管以出芽的方式形成新的血管；二是新生血管，是血管从头形成或从已有血管中形成新血管的过程。该两种方式对于生理情况下血管网络的形成必不可少，且均需要调节促血管生成分子和抗血管生成分子之间的关系并使二者维持相对平衡的状态。但在一些疾病中上述平衡被打破，并触发异常新血管形成，导致病理性新生血管生成。目前，病理性新生血管形成的机制众说不一，血管调控机制非常复杂，其涉及多种细胞进程和信号通路，并受多种促进和抑制血管生成因子的调节。因而，通过调节这些因子及通路可能有望为病理性新生血管的治疗提供新的靶点。

病理性新生血管涉及多种疾病，尤其多见于恶性肿瘤。

病理性新生血管在恶性肿瘤中的作用：为了维持恶性肿瘤细胞高增殖状态，肿瘤组织需要快速形成新的血管网络，为其生长运输氧气和所需营养。肿瘤细胞可分泌高水平的促血管生成因子，这些因子有助于形成以不成熟和高渗透性为特征的病理性血管网络，导致肿瘤组织灌注不连贯甚至灌注功能缺陷，形成缺氧的肿瘤微环境。正因如此，肿瘤组织更具侵袭性，亦可阻碍免疫细胞的肿瘤杀伤作用。

①视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)：眼部肿瘤中以RB为代表。RB是儿童最常见的原发性眼眶内恶性肿瘤，约占所有儿童癌症的3％。RB分为遗传型和非遗传型两种类型，其中遗传型大约占40％，多因一个RB1等位基因的突变所致。患儿临床表现多以白瞳症和斜视为主，发病无种族、地域和性别差异。在大多数情况下，化学治疗是该病的主要治疗方法，可与局部治疗结合使用。对于化学治疗失败或者疾病晚期的患儿，通常需行眼球摘除术。已有研究表明，血管新生对RB的进展至关重要，通过对血管生成的定量分析有助于识别临床中发生RB肿瘤扩散率高的患者。此外，一些研究针对不同靶点抑制RB肿瘤中血管生成，可明显抑制肿瘤生长、转移和扩散。

②卵巢肿瘤：卵巢肿瘤是女性生殖道常见肿瘤之一，其死亡率最高，预后最差。恶性卵巢肿瘤的发病因素及病情进展机制复杂多样。大量研究表明，卵巢肿瘤的进行性生长代谢需要持续的血管新生得以维持。同时，新生血管增多反映了卵巢肿瘤的生长与浸润，具有更高的转移和恶化进展趋势。抗血管生成疗法已成为当前治疗晚期卵巢癌病例的重要治疗手段，如贝伐单抗和尼达尼布等药物。

③结直肠癌：结直肠癌是临床上最常见的胃肠道恶性肿瘤,其发病率和病死率呈逐年增高趋势。约有20％的结直肠癌患者在初诊时已出现转移，大约30％至50％的原发性结肠癌患者会复发并死于转移性癌。发生转移性结直肠癌患者的5年生存率约为10％。血管新生在结直肠癌的肿瘤生长和转移中发挥重要作用。目前有4种FDA批准用于转移性结直肠癌的抗血管生成药物，其中贝伐单抗是唯一被美国FDA批准用于一线治疗转移性结直肠癌的抗血管生成药物，其它抗血管生成剂包括雷莫芦单抗、阿柏西普和瑞戈非尼。