[发明专利]一种化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种化合物及其制备方法和用途，化合物为通式A所示的化合物或其药学上可接受的盐。实验表明了化合物在体内能够通过抑制促炎因子和促进抗炎因子表达，从而减轻由常见炎症反应诱导剂脂多糖（LPS）所引起的神经炎症。首次发现了化合物对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤具有减轻脑损伤的药效，能够显著减少新生大鼠缺血缺氧（HIE）脑损伤后的梗死体积，同时改善新生大鼠缺血缺氧（HIE）后大鼠的感觉和运动功能；化合物具有显著减轻缺血性脑卒中造成的脑损伤的药效，有效减小缺血性脑卒中后的脑梗死体积；化合物能够显著降低脂多糖诱导后小胶质细胞/巨噬细胞的激活及其产生的促炎因子的表达水平，发挥抗炎作用和神经保护作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种化合物及其制备方法和用途，具体涉及其在制备预防和/或治疗脑损伤药物中的应用。

背景技术

脑血管病是全球死亡率最高的三大疾病之一，缺血性脑卒中在脑血管病中是最严重的病症之一，是当今世界严重危害人类健康和生命安全的首要难题之一，具有高发病率、高致残率、高复发率和高死亡率的特点。缺血性脑卒中对患者健康危害极大，通常会导致不可逆的脑部损伤。缺血性脑卒中发生后，随着大脑分支血管的阻塞，血流和氧气供应的中断，会引发一系列复杂的病理过程，主要包括脑组织能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤、炎症反应、细胞凋亡等。脑缺血一定时间恢复血液正常供应后，其功能不但未能恢复，反而出现了更加严重的脑机能障碍，即脑缺血再灌注损伤。缺血再灌注损伤病生理过程是一个多因素、多途径、多环节损伤的酶促级联反应，涉及兴奋性氨基酸毒性、脑细胞能量代谢紊乱、细胞内钙超载、氧化应激损伤及神经细胞凋亡等。

围产期缺血缺氧(HIE)是造成新生儿死亡和残疾的主要原因之一。缺血缺氧对皮肤、肾脏、肝脏及心脏等器官的损伤通常是可逆的，而脑损伤是永久性的神经损伤。即使在发达国家，HIE在足月儿和未足月儿中的发生率也会达到千分之二。目前HIE治疗的主要进展是成功将治疗性低温转化为常规治疗。多项随机临床试验表明，治疗性低温可提高未残疾儿童在婴儿期和儿童期的存活率，同时也可以减少脑性瘫痪等最严重的后遗症。但是，有很大比例的儿童在接受低温治疗后仍存在残疾甚至死亡。因此，HIE临床治疗仍缺乏有效治疗手段。

炎症是对病原体和受损细胞的反应的一种防御反应，而神经炎症是缺血性脑卒中后主要的损伤机制之一。小胶质细胞是大脑中负责免疫应答的关键细胞，对维持脑稳态至关重要。脑组织缺血后，小胶质细胞、星形胶质细胞被激活，产生大量的炎性细胞因子和化学趋化因子。炎性细胞因子使脑血管内皮细胞黏附分子表达上调，循环中的白细胞在黏附分子和趋化因子的作用下，黏附并迁移至损伤的脑实质，与胶质细胞一起释放大量的白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎细胞因子，从而加重局部损伤，最终导致神经细胞凋亡、坏死。另一方面，小胶质细胞还具有修复功能，能即时吞噬细胞碎片或坏死的神经元，释放IL-4、IL-10等抗炎因子抑制炎症反应，分泌营养因子促进神经细胞损伤修复。目前缺血性脑卒中的主要治疗方法是溶栓治疗，组织纤溶酶原激活物(t-PA)是美国食品与药品管理局(FDA)唯一批准用于治疗缺血性脑卒中的药物。因此，干预神经免疫功能有望成为治疗缺血性脑卒中的有效治疗手段。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明的目的是寻找一种全新的可以抑制小胶质细胞炎症反应的药物，能够抑制小胶质细胞激活及其介导的促炎因子的表达,从而对缺血性脑卒中、新生儿缺血缺氧(HIE)及脑炎症关联的其他脑损伤疾病发挥治疗作用。

本发明合成一系列全新的化合物，发现其药理实验活性要显著性优于表大麻二醇水合物。

基于以上情况，本发明提供了一种化合物及其制备方法和用途，从而为脑损伤疾病的治疗提供新的治疗药物。

为此，本发明提供了如下技术方案：

第一方面，提供化合物，化学结构式通式为A：