[发明专利]一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学和药物治疗学领域。本发明提供的式I所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，具有良好的抗HBV活性，对拉米夫定及恩替卡韦耐药的HepG2A64细胞(突变位点：rtLl80M+rtM204V+rtTl84L)也有较强的抑制作用，可应用在制备抗HBV药物中。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类苯并咪唑类化合物。该类化合物可用于制备具有抗乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)作用的药物。本发明还涉及该类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。

背景技术

乙型肝炎是由乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)引起的、呈慢性携带状态的传染病。慢性乙型肝炎的预后不良，可发展为肝硬化和原发性肝癌，严重危害人类的健康。目前临床应用的抗HBV药物主要有免疫调节剂干扰素和HBV DNA聚合酶/逆转录酶抑制剂核苷类似物。

免疫调节剂主要以干扰素-α(INF-α)和聚乙二醇干扰素-α(pegylatedinterferon-α)为主，其主要通过促进免疫细胞表达细胞因子，增强巨噬细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)的活性等增强免疫系统对病毒的抵抗作用；此外，干扰素可直接与病毒结合，阻止病毒颗粒的装配。干扰素存在持续应答率较低、副作用多等缺陷。

核苷(酸)类似物包括拉米夫定(lamivudine)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)、替诺福韦(tenofovir)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)，其抗病毒的作用机制是通过核苷(酸)类似物磷酸化后，可掺入病毒的核苷酸链，终止核酸的继续合成；并可抑制DNA多聚酶和逆转录酶的活性，从而抑制病毒的复制。由于核苷类似物的作用靶点是HBV DNA聚合酶/逆转录酶，只会影响ccc DNA循环，不能彻底清除ccc DNA，所以停药后易复发即反弹现象。此外，HBV复制过程存在逆转录的环节，而逆转录酶因缺乏核酸内切酶而缺乏校正修复的功能，因此HBV在复制过程中容易发生耐药变异。

综上所述，临床上虽有多种抗HBV药物，但由于乙型肝炎病因的复杂性、药物不能彻底清除病毒导致的“反跳”、病毒的耐药性以及药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能满足治疗的需要。

近年来，国内外的药学工作者突破HBV的生命周期，期望通过激活机体免疫应答有效发挥抗HBV作用，解决现有抗HBV药物存在的反弹及耐药问题。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一类苯并咪唑类化合物，药理实验证明，该类化合物具有良好的抗HBV活性，对拉米夫定及恩替卡韦耐药的HepG2 A64细胞(突变位点：rtLl80M+rtM204V+rtTl84L)也有较强的抑制作用。

本发明的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种上述化合物在医药方面的用途。

本发明的技术方案如下：

本发明涉及结构如通式I所示的化合物，异构体，包括其药学上可接受的盐，

其中，

R¹代表氢、卤素、C₁-C₆烷基、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、酯基、硝基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷氨基；