[发明专利]氮杂吲哚酮衍生物及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及一种通式(I)所示的氮杂吲哚酮衍生物及其在医药上的应用。

技术领域

本发明涉及一种氮杂吲哚酮衍生物或者其立体异构体及其在医药上的应用。

背景技术

HPK1(hematopoietic progenitor kinase 1，造血祖细胞激酶1)，又名MAP4K1，属于MAP4K家族，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要在造血细胞中表达。HPK1通过AP-1、NF-κB、Erk2和Fos途径对T细胞和B细胞的免疫应答进行负向调控。例如，在T细胞中，HPK1可磷酸化T细胞受体适配器蛋白SLP-76，SLP-76的激活使得AP-1和Erk2信号通路的下调，从而导致T细胞增殖减弱。另外，在B细胞中，HPK1则通过磷酸化SLP-76的旁系同源物BLINK下调B细胞受体(BCR)信号的转导。

因此，HPK1是一个潜在的治疗靶点，研究发现抑制HPK1的活性可增强T细胞和B细胞的活性，从而提高抗肿瘤免疫。例如HPK1的缺失能增加T细胞中Th1细胞因子的产生；HPK1缺失的T细胞增殖更快，对肿瘤生长的抑制效果更强。另外，研究人员发现同时抑制HPK1和PD-L1的活性能显著增强T细胞的抗肿瘤效应。因此HPK1抑制剂有望成为治疗癌症的创新疗法，或与已有癌症免疫疗法联用，提高治疗癌症的效果。

迄今为止，HPK1抑制剂药物研发所面临的主要挑战是选择性不够高，HPK1的小分子抑制剂会同时抑制其他T细胞激酶或MAP4K家族的其他成员，包括MAP3K2、MAP4K3、MAP4K4、MAP4K5和MAP4K6。其中MAP4K3又称为GLK激酶，其生物学作用与HPK1正好相反。GLK可以通过与下游接头蛋白结合，促进TCR通路的激活。因此研发人员迫切需要筛选到选择性更高的HPK1的抑制剂，以更好地满足临床需求。

发明内容

本发明的目的是提供新的氮杂吲哚酮衍生物或者其所有的立体异构体、其药物组合物以及其在制备HPK1抑制剂。

本发明的一个或多个实施方式提供通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、药学上可接受的盐：

其中：

R₁、R₆、R₇各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、卤素、芳基、杂芳基或杂环基，所述的芳基、杂芳基或杂环基任选地进一步被选自NH₂、羰基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基或者卤素取代的C_1-6烷氧基的取代基所取代；

R₂选自H、C_1-6烷基或-(CR_2aR_2b)_mNR_2cR_2d；

R_2a、R_2b各自独立地选自H、卤素、OH或C_1-6烷基；

或者，R_2a、R_2b与其相邻的碳原子形成5元至6元杂环，所述的杂环包含1至2个选自N或者O的杂原子；

R_2c、R_2d各自独立地选自H或C_1-6烷基；

或者，R_2c和R_2d可以形成一个4元至8元杂环基，所述的杂环基含有1个或多个选自N或者O的杂原子；

R₃、R₄、R₅、R₈各自独立地选自H、OH或C_1-6烷基；