[发明专利]重塑造血巢以重建免疫

说明书

本发明涉及重塑造血巢以重建免疫。具体地，本发明公开了使用支架材料(例如多孔海藻酸盐水凝胶支架)重塑骨髓基质的组合物和相关方法，所述支架材料含有一种或多种细胞分化因子和一种或多种生长因子。这些方法和组合物促进可以改善移植细胞植入的异位结节或位点的形成，并选择性地驱动造血干细胞移植后淋巴细胞的发育和适应性免疫的重建。

本申请是国际申请日2017年2月6日、国际申请号PCT/US2017/016729于2018年8月3日进入中国国家阶段、申请号201780009851.4、发明名称“重塑造血巢以重建免疫”的申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2016年2月6日提交的美国临时申请序列号62/292,288的权益，该美国临时申请的全部教导通过引用并入本文。

政府资助

本发明是以国立卫生研究院(National Institutes of Health)颁发的许可号NIH HL129903、NIH EB015498和NIH EB014703以及国家科学基金会(National ScienceFoundation)颁发的NSF 1000099416在政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

接受造血干细胞移植(HSCT)的患者的长期免疫缺陷仍然是控制威胁生命的血液或骨髓疾病如多发性骨髓瘤和白血病的最严重障碍之一。在移植之前，受体经历调理性细胞毒性放射和化疗方案来破坏患病细胞。所述调理方法的副作用是由于适应性免疫系统的T细胞和B细胞破坏导致的严重淋巴细胞减少。特征是T细胞和B细胞数量急剧减少和其多样性减少的严重移植后免疫缺陷可持续一至两年。免疫缺陷相关的严重机会性感染(约30％)、癌症复发(急性骨髓性白血病50％)和移植物抗宿主病(GVHD)(约40％)是接受HSCT的患者最常见的并发症以及发病和死亡的原因。

需要可用于改善HSCT后免疫系统的重建的新组合物和方法。还需要能够降低与HSCT相关的风险并改善患者结果的组合物和方法。

发明内容

本文公开可用于例如在干细胞移植后帮助重建受试者的免疫系统的新组合物和相关方法。可以将这些组合物施用于受试者来增加移植的干细胞和祖细胞的植入，从而帮助重建受试者的免疫系统。

在某些实施方式中，本文公开的组合物包含一种或多种支架材料(例如多孔可植入支架材料)，所述材料可以施用于受试者或以其它方式植入受试者中(例如皮下植入受试者的淋巴中或周围的一个或多个位点)。这些组合物还可以包含一种或多种生长因子、一种或多种归巢因子和一种或多种分化因子。

在某些方面，所述支架材料是或包含水凝胶(例如冷冻凝胶)。在某些实施方式中，所述支架材料是骨诱导性的。在某些实施方式中，所述支架材料包含海藻酸盐(例如阴离子海藻酸盐)。在一些实施方式中，所述支架材料选自：聚乳酸、聚乙醇酸、PLGA聚合物、海藻酸盐和海藻酸盐衍生物、聚己内酯、基于磷酸钙的材料、明胶、胶原、纤维蛋白、透明质酸、富含层粘连蛋白的凝胶、琼脂糖、天然和合成多糖、聚氨基酸、多肽、聚酯、聚酐、聚磷嗪(polyphosphazine)、聚(乙烯醇)、聚(环氧烷)、聚(烯丙胺)(PAM)、聚(丙烯酸酯)、改性苯乙烯聚合物、普卢兰尼克多元醇(pluronic polyol)、泊洛沙姆(polyoxamer)、聚(糖醛酸)、聚(乙烯基吡咯烷酮)以及其任何组合或共聚物。