[发明专利]盐酸去亚甲基小檗碱在制备治疗肺纤维化药物中的应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，具体涉及盐酸去亚甲基小檗碱在制备治疗肺纤维化中的应用。本发明首次发现盐酸去亚甲基小檗碱对肺纤维化有治疗作用；具体而言，通过博来霉素（5U/kg）诱导C57BL/6小鼠建立肺纤维化模型，在博来霉素诱导一周后，分别灌胃给予小檗碱（100mg/kg）、盐酸去亚甲基小檗碱（100mg/kg）和吡非尼酮（300mg/kg），灌胃给药两周。研究结果表明，相同剂量的盐酸去亚甲基小檗碱相比于小檗碱，能够更为显著的提高小鼠生存率和降低肺系数以及改善小鼠肺部结构损伤和胶原沉积，表明盐酸去亚甲基小檗碱相比于小檗碱具有更好的治疗效果。且相比于吡非尼酮，盐酸去亚甲基小檗碱治疗效果相近而给药剂量更低。此外，正常小鼠灌胃给药DMB两周，小鼠外观、活动、饮食和精神状态等均未改变，心、肝、脾、肾脏器系数也未见任何改变，以上结果表明DMB安全有效，具有较高的生物利用度。

技术领域：

本发明涉及生物医药领域，具体涉及盐酸去亚甲基小檗碱在制备治疗肺纤维化中的应用。

背景技术：

肺纤维化(Pulmonary fibrosis, PF)是一种以进行性纤维化组织重塑和肺组织瘢痕为特征的慢性肺疾病。多种因素如抽烟、感染、环境污染物、辐射和自身免疫反应等都会导致肺组织损伤并发生纤维化。

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是肺纤维化中最具代表性的病因不明的特别严重的进行性肺纤维化，诊断后中位生存时间为3-5年。它是一种与年龄相关的疾病，绝大多数人在60岁以上被诊断出来。IPF的特征是异常的伤口愈合反应，导致肺内细胞外基质(ECM)过度沉积，这个过程通常开始于肺的基底和周围区域。随着病情恶化，肺部越来越不能促进气体交换,从而导致诸如劳力性呼吸困难、慢性咳嗽、肺功能下降和生活质量损害等症状。

IPF的发病机制复杂，尚不完全清楚。目前的假设主要集中在慢性炎症、创面异常愈合、细胞衰老、氧化应激、内质网应激、细胞可塑性、非编码RNA的作用等。根据最近的研究，IPF的发生和发展是由于肺泡上皮细胞(AECs)的异常损伤和激活，导致促纤维化、凝血剂和炎症细胞因子的分泌控制增殖，成纤维细胞的激活和分化为肌成纤维细胞，以及随之产生的细胞外基质(ECM)蛋白的分泌和沉积。因此到目前为止，已经涉及到一系列的过程参与IPF，范围从凝血级联的激活到肌成纤维细胞的激活，甚至辅助过程，如血管生成和氧化应激。但是，每一进程的参与程度还没有得到充分的说明，这使得开发安全有效的药物特别具有挑战性。

尽管IPF的发病机制尚不完全清楚，但是存在过度的上皮-间充质转化(EMT)在IPF的发展中发挥至关重要的作用。约1/3的肺纤维化成纤维细胞是鉴定为上皮来源。上皮细胞经EMT转化为肌成纤维细胞后增殖迅速，并产生过量的细胞外产物。肌成纤维细胞除了来源于上皮间质转化，来自骨髓的成纤维细胞和常驻成纤维细胞也会增殖并分化为肌成纤维细胞。

从目前研究来看，抑制上皮间质转化、肌成纤维细胞激活和分化、减少氧化应激、清除细胞外基质沉积等是改善肺纤维化的主要途径。鉴于IPF的发生日益普遍和相关死亡率的不断增加，迫切需要研发安全有效的治疗肺纤维化的药物。

盐酸去亚甲基小檗碱，如式(Ⅰ)所示，又名去亚甲基小檗碱盐酸盐或脱亚甲基小檗碱盐酸盐。