[发明专利]四氢茚并呋喃衍生物的制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种四氢茚并呋喃衍生物的制备方法：将2‑(1,6,7,8‑四氢‑2H‑茚并‑[5,4‑b]呋喃‑8‑基)乙腈（化合物Ⅱ）在金属盐、还原剂和氨基保护剂存在条件下反应，制得2‑(2,6,7,8‑四氢‑1H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑基)乙基氨甲酰叔丁酯（化合物Ⅲ），再在酸性溶液中水解，制得2,6,7,8‑四氢‑1H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑基)乙胺盐酸盐（化合物Ⅰ）。该制备方法操作简单，制备效率高、成本低，后处理容易，适合工业化生产。本发明还涉及上述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ与化合物Ⅲ在制备雷美替胺中的应用。ⅡⅢI。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及杂环药物中间体以及氨、氰类药物中间体技术领域，特别涉及一种四氢茚并呋喃衍生物的制备方法和应用。

背景技术

雷美替胺，化学名为(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，是一种褪黑素受体激动剂，能选择性型激动褪黑素Ⅰ型受体（MT1）和Ⅱ型受体（MT2），而不作用于MT3受体。雷美替胺最早由日本武田公司开发，2005年9月获得美国食品及药物管理局（FDA）批准在美国上市。相对于其他镇静催眠药，雷美替胺是临床唯一不具有滥用性和成瘾性的药物，能有效缩短失眠患者的入睡时间，且不会产生负面影响。雷美替胺的化学结构如下：

。

雷美替胺和其重要中间体均属于四氢茚并呋喃衍生物，鉴于雷美替胺的重要应用价值，探索合适的四氢茚并呋喃衍生物的制备路线是十分有必要的。

专利文献CN101654445A中记载了以1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮为起始原料的合成路线，需使用Pd/C为还原剂，成本较高。

专利文献CN112500380A中记载了以2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺为起始原料的合成路线，原料获取不易，且整体收率有待提高。

因此，有必要提供一种原料易得、操作简单、步骤少且产率高的四氢茚并呋喃衍生物的合成路线，使其适用于雷美替胺的工业化生产。

发明内容

基于此，本发明的目的之一为提供一种四氢茚并呋喃衍生物的制备方法，可以解决部分上述问题。

本发明的第一方面提供一种四氢茚并呋喃衍生物的制备方法，包括如下步骤：

以化合物Ⅱ为反应原料，在金属盐、还原剂和氨基保护剂存在条件下进行反应，制得化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ为2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈，所述化合物Ⅲ为2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基氨甲酰叔丁酯；

在酸性条件下对所述化合物Ⅲ进行脱保护，制得式Ⅰ所示四氢茚并呋喃衍生物；所述式Ⅰ所示四氢茚并呋喃衍生物为2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐。

在本发明的一些实施方式中，所述四氢茚并呋喃衍生物的制备方法中，所述金属盐为NiCl₂，所述还原剂为NaBH₄；及/或，

所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯。

在本发明的一些实施方式中，所述四氢茚并呋喃衍生物的制备方法中，所述以化合物Ⅱ为反应原料，在金属盐、还原剂和氨基保护剂存在条件下进行反应的步骤中，所述化合物Ⅱ、所述金属盐和所述还原剂的摩尔比为1：（2.5~3.5）：（5~6）；及/或，

所述化合物Ⅱ和所述氨基保护剂的摩尔比为1：（1~1.4）。