[发明专利]类固醇激素DHEA作为受体ADGRG2激动剂配体的应用

说明书

本发明提供类固醇激素DHEA作为受体ADGRG2激动剂配体的应用，属于生物工程和生物医药技术领域。本发明通过研究发现，类固醇激素DHEA可作为孤儿受体ADGRG2的内源性配体，从而有效激活ADGRG2产生Gs信号，表明类固醇激素DHEA可构成开发男性生殖系统疾病诊断和/或治疗药的基础，因此具有良好的实际应用之价值。

技术领域

本发明属于生物工程和生物医药技术领域，具体涉及类固醇激素DHEA作为受体ADGRG2激动剂配体的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

G蛋白偶联受体是人类基因组中最大的膜受体家族和药物靶点，约有30％被批准的药物是通过结合GPCR并调控细胞内信号起作用的。其中粘附类G蛋白偶联受体(aGPCRs)是GPCR中的第二大家族，一共有33个成员。所有的aGPCRs除了具有经典的七次跨膜结构，还有一些独特的特征，都具有很长且具有粘附类潜力的N端，N端都包括一个经诱导的可自水解的近膜结构域(Hamann et al.,2015)。粘附类受体的突变与许多人类疾病相关，比如粘附类受体ADGRV1和LPHN2/3分别对耳蜗毛细胞存活和兴奋性突触形成至关重要，ADGRF5通过Gq信号介导肺泡表面活性剂稳态，ADGRG6通过下游的Gs信号调控骨骼发育等。aGPCR已经与各种不同疾病联系在一起，并调节整个身体的许多重要生理过程，因此aGPCR家族在药物发现方面具有巨大的潜力。

ADGRG2(粘附类G蛋白偶联受体G2)，也被称为GPR64或人附睾特异性蛋白6(HE6)，ADGRG2在人和小鼠的附睾和输出小管高表达，并且在调节雄性生殖功能方面具有重要作用。文献报道，ADGRG2的敲除可导致输出小管中液体重吸收失调，从而导致雄性不育(Davies et al.,2004)。张道来的研究进一步阐明了ADGRG2和Gq在β-arrestin-1的帮助下与阴离子通道CFTR共定位在输出小管的特异性结构顶膜上，形成区域性信号转导复合物，并构成了快速的GPCR-离子通道的偶联，从而精确调控非纤毛细胞的氯离子电流以及小管的重吸收过程。在体外过表达ADGRG2可以引起Gs和Gq组成性活力。然而ADGRG2的内源性配体目前并未发现。

脱氢表雄酮(DHEA)是一种天然产生的C-19肾上腺类固醇(5-雄甾烷-3β-ol-17-1)，来源于胆固醇(Webb et al.，2006)。脱氢表雄酮主要由人类和其他灵长类动物肾上腺皮质的网状带分泌。肾上腺皮质每天分泌75-90％的脱氢表雄酮，其余的由睾丸和卵巢产生。DHEA 3β-硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)是一种亲水存储形式，在血液中循环(Baulieu,2002)。DHEAS可以通过脱氢表雄酮磺基转移酶和羟类固醇硫酸盐酶与脱氢表雄酮相互转化(Baulieu,2002)。DHEA和DHEAS是人体最丰富的固醇类激素，在血液中的浓度高于其他类固醇，是一种潜在的雄激素。目前DHEA被越来越多地用于体外受精(IVF)低卵巢功能妇女的治疗，有报道称它能有效提高妊娠率和胚胎质量，同时降低流产率(Arlt et al.，1999；shohatt-tal等人，2015；杨等，2020a)。然而对DHEA的生理活性有待进一步研究。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供类固醇激素DHEA作为受体ADGRG2激动剂配体的应用。本发明通过研究发现，类固醇激素DHEA可作为孤儿受体ADGRG2的内源性配体，从而有效激活ADGRG2产生Gs信号，表明类固醇激素DHEA可构成开发男性生殖系统疾病诊断和/或治疗药的基础，因此具有良好的实际应用之价值。

具体的，本发明涉及以下技术方案：

本发明的第一个方面，提供ADGRG2调节化合物在制备诊断和/或治疗男性生殖系统相关疾病药物中的用途。

所述男性生殖系统相关疾病包括但不限于弱精症、死精症、附睾淤积症、伴睾丸生精功能障碍和男性不育。