[发明专利]三环杂环衍生物及其药物组合物和用途

说明书

本发明涉及三环杂环衍生物及其药物组合物和治疗用途，其具有通式(I)所示结构，这些化合物或其盐可以选择性的抑制由共济失调‑毛细血管扩张突变及RAD‑3相关蛋白激酶(通常称作ATR)，具有良好的癌细胞增殖抑制作用，从而可以作为治疗肿瘤和相关疾病的治疗剂。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及三环杂环衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们的用途。

背景技术

在2008年，全球有超过1200万人被诊断患有癌症。在同一年，据推测约750万人死于这些疾病(Globocan 2008年报告)。仅在美国，据预计在2012年就有超过160万新病例和超过50万人死于癌症。这些新病例中的大多数涉及结肠癌(～100000)、肺癌(～230000)、乳腺癌(～230000)和前列腺癌(～24万)(美国癌症协会(American Cancer Society)，癌症事实和数据(Cancer Facts and Figures)2012)。

许多目前的癌症治疗(包括化学治疗剂和电离辐射)诱导DNA损伤和复制叉停滞，从而激活细胞周期检查点途径并导致细胞周期停滞。各种研究表明，这种反应是帮助癌细胞在治疗中存活的重要机制。这些发现已促使开发靶向DNA损伤应答信号传导途径的药剂。

ATR全称共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶(ataxia telangiectasiaand Rad3-related)，是磷脂酰肌醇激酶相关的激酶(PIKK)蛋白家族的成员，由2644个氨基酸组成，是一种在DNA损伤后能够激活细胞应答，进而阻滞细胞周期进程并稳定复制叉及修复DNA，从而回避细胞凋亡的重要激酶。特别地，ATR对于协调对代表单链DNA(ssDNA)的病理积累的复制应激(replication stress,RS)的响应是必需的。ssDNA的重组发生性质导致染色体重排(这是癌症的标志)。响应于RS，ATR通过细胞周期检测点激酶1(checkpointkinase 1,CHK1)的磷酸化触发在S和G2/M期中的细胞周期的停滞。

ATR可以预防癌症的发展，因为ATR检查点反应可能会限制由于致癌基因激活而发生RS的癌前细胞的扩增。此外因为ATR-CHK1检查点途径用于确保RS后的细胞存活，所以正常且稳健的ATR-CHK1检查点可能是对化学疗法具有抗性的机制，并且可以允许癌细胞以高内源RS水平存活。

抑制ATR-CHK1途径的组分可潜在地增强复制抑制剂的有效性。此外，ATR抑制对于具有高水平RS的细胞(例如那些表达致癌基因或缺乏肿瘤抑制因子的细胞)可能特别有毒。在这些细胞中，ATR活性的强烈限制(例如，通过使用ATR抑制剂)将产生致死量的RS，导致细胞死亡。

以这种方式使细胞敏化的潜在优点是降低复制抑制剂的剂量的能力。如果正常细胞未被致敏到相同程度，这将导致对血液学和胃肠器官系统的毒性降低。

用于引起癌细胞死亡的复制抑制剂的特异性可以通过以下事实来辅助:未转化的细胞具有比肿瘤细胞更强的S和G2检查点。例如，许多癌症在p53或p53途径的其他组分中具有突变，导致依赖于S和G2检查点以阻止细胞周期并提供修复和存活。然后抑制S和G2检查点可优先杀死这些p53缺陷型肿瘤细胞。

总之，ATR抑制剂具有针对电离辐射或诱导DNA损害的化疗药剂敏化肿瘤细胞的潜力，具有诱导选择性杀死肿瘤细胞以及在具有DNA损害反应缺陷的肿瘤细胞亚群(subsets)中诱导合成致死的潜力。

目前缺乏有效的ATR抑制剂。WO2014/140644或CN109071565A所公开的ATR抑制剂在代谢稳定性和/或血脑屏障透过性方面还有待进一步改善。

发明内容

发明要解决的问题

为了解决上述技术问题，本发明人发现了一类新的三环杂环衍生物，其在保障药效学性能的情况下还具有良好的代谢稳定性和优越的脑屏障渗透特性。