[发明专利]具有增强的细胞毒性的修饰的天然杀伤细胞和天然杀伤细胞系

权利要求书

1.人类天然杀伤(NK)细胞或NK细胞系，其被修饰以表达TRAIL变体，其中相对于野生型TRAIL，所述TRAIL变体对TRAIL死亡受体DR4和/或DR5具有增强的亲和力。

2.根据权利要求1所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中相对于野生型TRAIL，所述TRAIL变体对诱饵TRAIL受体具有降低的亲和力。

3.根据权利要求1或2所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中相对于野生型TRAIL，所述TRAIL变体对TRAIL死亡受体DR4和/或DR5的亲和力增加至少25％。

4.根据权利要求1所述的人类NK细胞或NK细胞系，其被进一步修饰以相对于野生型NK细胞或NK细胞系减少一种或多种检查点抑制受体的表达。

5.根据权利要求4所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述检查点抑制受体选自CD96(TACTILE)、CD152(CTLA4)、CD223(LAG-3)、CD279(PD-1)、CD328(SIGLEC7)、SIGLEC9、TIGIT和TIM-3。

6.根据权利要求4或5所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中减少检查点抑制受体的表达的修饰为基因修饰。

7.根据权利要求1或2所述的人类NK细胞或NK细胞系，其还表达嵌合抗原受体(CAR)。

8.根据权利要求7所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述CAR结合CD38、CLL-1或SLAMF7。

9.根据权利要求1或2所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述NK细胞系为KHYG-1细胞系的衍生物。

10.根据权利要求1或2所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述TRAIL变体与一个或多个NK细胞共刺激结构域连接。

11.根据权利要求10所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述NK细胞共刺激结构域是41BB/CD137、CD3zeta/CD247、DAP12或DAP10。

12.根据权利要求1或2所述的人类NK细胞或NK细胞系，其被修饰以过表达IL-2或IL-15。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的人类NK细胞或NK细胞系在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

14.根据权利要求13所述的应用，其中所述癌症是实体癌。

15.根据权利要求13所述的应用，其中所述癌症是血癌。

16.根据权利要求15所述的应用，其中所述血癌是急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤)、无症状骨髓瘤、阴燃多发性骨髓瘤(SMM)、活动性骨髓瘤或轻链骨髓瘤。

17.根据权利要求13至16中任一项所述的应用，其中所述治疗包括施用能够上调癌细胞上TRAIL死亡受体表达的药剂。

18.根据权利要求17所述的应用，其中所述药剂能够上调DR5。

19.根据权利要求18所述的应用，用于治疗癌症的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述药剂是硼替佐米。

20.根据权利要求13-16和18-19中任一项所述的应用，其中所述TRAIL变体对DR5的亲和力为其对DR4的亲和力的至少1.5倍。