[发明专利]XMD17109作为ARIH1激动剂的用途

说明书

本申请公开了一种XMD17109作为ARIH1激动剂的用途。本申请中，XMD17109作为ARIH1激动剂使得其可以用于制备治疗与ARIH1水平低相关的疾病的药物，例如无免疫源性肿瘤；本申请还提供了治疗与ARIH1活性相关的疾病的方法，通过向受试对象施用XMD17109来激活ARIH1蛋白表达水平，并降低PD‑L1水平，从而增强免疫治疗；本申请还提供了治疗无免疫源性肿瘤的方法，通过XMD17109和PD‑L1抗体联用的方式有效抑制无免疫源性肿瘤生长。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及XMD17109作为ARIH1激动剂的用途。

背景技术

恶性肿瘤是最严重危害人类健康的疾病之一，伴随着老龄化以及环境因素的诱导肿瘤的发生率以及致死人数逐年攀升，迫切需要更为安全有效的治疗措施延长患者寿命，提高生存质量。2020年，全球恶性肿瘤发病人数达到1929万，预计2025年发病人数将达到2162万。近些年，随着CAR-T以及单克隆抗体等免疫疗法，肿瘤治疗领域迎来曙光，免疫治疗在血液肿瘤中有良好的治疗效果，而遗憾的是对大部分实体瘤效果不佳，特别是针对进展缓慢的“冷”肿瘤效果甚微。一般认为是“冷肿瘤”通过构建抑制性的肿瘤免疫微环境来抵抗免疫治疗。因此，寻找可以改变免疫微环境的小分子药物成为最有前景的冷肿瘤治疗方案。

越来越多的E3连接酶被确定为肿瘤免疫反应的关键调节因子，参与到肿瘤免疫的过程中。人体中存在约600种E3泛素连接酶，通过结合特定的底物蛋白，调控数千种底物蛋白的泛素化修饰以及降解。发明人在前期研究中发现，ARIH1蛋白通过泛素化PD-L1通过溶酶体途径降解降低肿瘤的PD-L1水平，同时ARIH1过表达可以激活STING-CGAS天然免疫通路。因此，提高ARIH1水平可以提高天然免疫和适应性免疫改变肿瘤的免疫微环境，进而治疗那些无免疫源性肿瘤。然而，现有技术中没有针对ARIH1靶点的药物。因此，本领域迫切需要开发针对ARIH1靶点的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供XMD17109的新用途。

本发明的另一目的在于提供一种体外激活ARIH1的方法。

本发明的另一目的在于提供一种预防和/或治疗与ARIH1活性相关的疾病的方法。

本发明的另一目的在于提供一种预防和/或治疗无免疫源性肿瘤的方法。

为解决上述技术问题，本发明第一方面，提供了XMD17109的用途，用于制备药物或药物组合物，所述药物或药物组合物用于选自下组的一种或多种用途：

(i)用于提高ARIH1蛋白表达水平；

(ii)用于降低PD-L1表达水平；

(iii)用于预防和/或治疗与ARIH1活性相关的疾病；

(iv)用于调节STING水平；

(v)用于提升疾病组织中CD8+T细胞百分比；和

(vi)用于预防和/或治疗与STING活性相关的疾病。

在一些优选的方案中，所述XMD17109可计量依赖地提高ARIH1蛋白表达水平。

在一些优选的方案中，所述XMD17109通过提高ARIH1蛋白表达水平从而降低PD-L1表达水平。

在一些优选的方案中，所述与ARIH1活性相关的疾病为与ARIH1水平低相关的疾病。

在一些优选的方案中，所述与ARIH1水平低相关的疾病包括肿瘤、病毒感染、细菌感染、由细菌感染或病毒感染引发的疾病、神经系统疾病和代谢疾病。

在一些优选的方案中，所述肿瘤为无免疫源性肿瘤(例如小鼠4T1乳腺癌)。

在一些优选的方案中，所述神经系统疾病包括晚发型帕金森。