[发明专利]R型酮咯酸的制备方法及其应用

权利要求书

1.一种R型酮咯酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤一、酮咯酸的制备；

步骤二、R构型酮咯酸的拆分：所述的拆分为手性胺拆分或酶拆分；

所述的手性胺拆分步骤为：

将酮咯酸和异丙醇加入反应釜中，升温使酮咯酸溶解，然后加入手性胺和晶种，搅拌均匀后滴加乙酸乙酯，降温结晶，过滤，得到固体1和滤液，将固体1加盐酸酸化，过滤得到产物FP，即R构型酮咯酸；

反应方程式为：

所述的酶拆分的步骤为：

①将酮咯酸和甲醇加入到反应釜中，降温至-5-5℃，加入SOCl₂，升温40-50℃至反应完全，浓缩后加水结晶，过滤干燥得到产物D，即酮咯酸甲酯；

反应方程式为：

②依次将产物D，叔丁醇，buffer溶液以及酶加入到反应釜中，反应并监测手性纯度；反应完成后过滤，加甲基叔丁基醚和水洗涤，然后分液、浓缩有机相后再次分液，收集有机相并加入甲基叔丁基醚，降温至-5-5℃，加入异丙胺，搅拌过滤，将过滤得到的固体加入反应釜中然后加水和4mol/L盐酸水溶液酸化，过滤得到产物FP，即R型酮咯酸；

反应方程式为：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一所述的酮咯酸的制备，包括以下步骤：

(1)将冰醋酸、醋酸锰二水合物(三价)、甲烷三羧酸三乙酯(SM2)、2-苯甲酰吡咯(SM1)和醋酸钠加入反应釜中，升温至反应完全，降温向反应体系中加入甲基叔丁基醚，过滤，得滤液；向滤液中加入碳酸钾水溶液调节pH为4-8，分液收集有机相，浓缩后重结晶，过滤、干燥，得产物A，即(5-苯甲酰基-1H-吡咯-2-基)三乙酯甲酸三乙酯；

反应方程式为：

(2)将1,2-二氯乙烷、产物A、碳酸钾和四丁基溴化铵加入反应釜中，升温至反应完全，得含有产物B，即5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1,1-二羧酸二乙酯的混合液；将含有产物B的混合液过滤，滤液转入反应釜中浓缩，然后向反应釜中依次加入四氢呋喃溶液和氢氧化钠溶液，升温至反应完全，对产物进行分液，收集有机相，向有机相中加入HCl的四氢呋喃溶液调节pH为3，浓缩，向浓缩液中加入甲基叔丁基醚，加水洗涤后分液，收集有机相，脱色后重结晶，过滤、烘干，得到产物C，即酮咯酸；

反应方程式为：

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：手性胺拆分步骤中所述的异丙醇的加入量与酮咯酸的质量比为4.2:1-8.0:1；优选为4.75:1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：手性胺拆分步骤所述的升温温度为50-60℃，优选为55℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：手性胺拆分步骤中所述的手性胺为脱氢枞胺，(s)-1-苯乙胺，(1S，2S)-(+)-1,2-二氨基环己烷，L-(-)-肾上腺素，(R)–(+)-1-(1-萘基)乙胺，辛可宁中的一种；优选为辛可宁。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：手性胺拆分步骤中所述的酮咯酸与手性胺的摩尔比为1:0.82-1:1.73。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：手性胺拆分步骤中所述的酮咯酸与晶种的摩尔比为1:0.0005-1:0.05。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：手性胺拆分步骤中所述的手性胺的加入方式为分批加入，具体加入方式为：先加入与产物C摩尔比为0.52-0.86:1的手性胺，搅拌使固体溶解，再加入与产物C摩尔比为0.04-0.17:1的手性胺，再搅拌使固体溶解后加入与产物C摩尔比为0.04-0.17:1的手性胺，再搅拌1h后加入与产物C摩尔比为0.04-0.17:1的手性胺，最后经搅拌1.5h后加入与产物C摩尔比为0.17-0.35:1的手性胺。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：在加入第二批手性胺后加入晶种。