[发明专利]一种四乙酰基-L-菊苣酸的A晶型和B晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种四乙酰基‑L‑菊苣酸的A晶型和B晶型及其制备方法，涉及医药化工领域。本发明提供的四乙酰基‑L‑菊苣酸的晶型A，在制备用于海洋渔业养殖的天然活性分子菊苣酸的过程中具有易于溶解、反应条件温和、稳定性良好的优点，增加了工业的可操作性、降低了能耗及生产成本。由于晶型A、B的稳定性良好，有利于生产过程中杂质的去除和中间体的保存，极大地改善了现有菊苣酸合成路线采用柱层析纯化中间体的各项缺点。在制备方面，容易制备、纯化，操作更加方便简单，更适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种四乙酰基-L-菊苣酸的A晶型和B晶型及其制备方法。

背景技术

四乙酰基-L-菊苣酸，化学名为：四乙酰基-(2R,3R)-2,3-双[[(E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙-2-烯酰]氧]丁二酸，菊苣酸是菊苣和紫锥菊中极为重要的免疫活性成分之一。近年来的药理研究表明，有研究表明菊苣酸具有调节免疫力、抗炎，抗真菌，抗病毒、抗自由基以及抗氧化、促胰岛素分泌作用。在应用上，纯度为2%~6%菊苣酸被广泛用在海洋渔业养殖上，用于提高鱼类免疫力免疫力，代替抗生素，高纯度的菊苣酸在海洋渔业养殖方面有着其独有的优势和巨大的市场潜力。

但目前菊苣酸主要获取方法仍然是天然产物提取，合成法制取菊苣酸在路线、收率或者中间体纯化方面仍难以让人满意。

现有专利、文献公开了多种菊苣酸合成方法，如1958年，M.L.Scarpati和G.Oriente公布的方法、CN109678706A、CN102887826B中报道的方法为不修饰酒石酸，采用直接合成法，产率低，反应操作复杂，中间体不稳定且重复性低，不利于工业化生产。

专利文献WO03029183A中报道了以苄基为羧酸保护基的合成路线，但因为菊苣酸结构中具有α-β不饱和双键，在氢解脱除苄基保护过程中，会生成双键被还原的副产物，无法纯化，氢解所用催化剂醋酸钯，价格昂贵，且容易造成终产物重金属残留，无法应用于工业生产。

Peter.J.King 等报道了一种用二苯甲基保护L-酒石酸的合成方法，但该方法步骤较多，导致总收率下降，而且需用到二苯基重氮甲烷为原料对酒石酸的羧基进行保护，二苯基重氮甲烷稳定性差，合成过程中容易发生爆炸等危险，不利于工业生产。

He Zhao和Terrence R.Burke Jr.在2014年公布了一种以叔丁基为羧基保护基的菊苣酸合成路线如下：

后续通过取代四乙酰基-L-菊苣酸上的乙酰基制备L-菊苣酸，其路线简单，反应操作简单，可重复性高，成本低，工业化可行性高。但是传统的四乙酰基-L-菊苣酸不易溶解，稳定性差，降低了后续制备L-菊苣酸的可操作性。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种四乙酰基-L-菊苣酸的A晶型和B晶型，新晶型的四乙酰基-L-菊苣酸，在制备菊苣酸的过程中具有易于溶解、反应条件温和、稳定性良好的优点，增加了工业的可操作性、降低了能耗及生产成本。

为实现上述效果，本发明公开了一种四乙酰基-L-菊苣酸的A晶型，所述四乙酰基-L-菊苣酸如式（Ⅰ）所示，

式（Ⅰ）；

其粉末X 射线衍射图中，A晶型至少在下述衍射角2θ：5.8±0.2°，9.4±0.2°，11.3±0.2°，12.6±0.2°，13.1±0.2°，14.2±0.2°，15.7±0.2°，16.6±0.2°，18.3±0.2°，21.0±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°，28.7±0.2°有明显的吸收峰。

进一步的，四乙酰基-L-菊苣酸晶型A的TG-DSC图谱在200-209℃出现明显的吸收峰，具体地，所得图谱在在204.2±2℃出现明显的吸收峰