[发明专利]熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly,其合成,活性和应用

说明书

本发明公开一种熊果酰‑Tyr‑Gly‑Phe‑Gly‑Gly及其制备和应用,所述的熊果酰‑Tyr‑Gly‑Phe‑Gly‑Gly具有通式I所示的结构。此外，本发明还公开了上述化合物的制备方法,以及所述化合物的抗骨质疏松活性和在制备抗骨质疏松药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly及其制备方法,还涉及它的抗骨质疏松活性和在制备抗骨质疏松药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

熊果酸是一种存在于女贞子及夏枯草等药用植物的叶,果和果皮中的三萜。已公开的文献对熊果酸研究的主要兴趣是抗肿瘤。近来有些熊果酸治疗骨质疏松症的研究。基于肿瘤生长和骨质流失的关联,以及熊果酸的结构神似雌二醇,发明人将熊果酸和熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly与肿瘤相关的细胞因子Tph-1,IL-6,IL-8及TNF-α的活性口袋对接。基于分子对接的虚拟筛选表明，熊果酸和熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly都不能进入Tph-1,IL-6及IL-8的活性口袋。基于分子对接的虚拟筛选进一步表明,虽然熊果酸和熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly都能进入TNF-α的活性口袋,但是熊果酸的对接得分明显低于熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的对接得分。说明书附图2是熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly和熊果酸在TNF-α活性口袋的对接形貌及得分图。

通过发明人完成的虚拟筛选说明,从理论上讲熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的抗骨质疏松活性优于熊果酸。于是发明人展开了熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的实验研究。实验研究说明,熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的抗骨质疏松活性确实优于熊果酸。根据这些发现,发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种具有下式结构的熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly，

本发明的第二个目的是提供所述结构的熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的制备方法,该方法包括:

1)合成Boc-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly-OBzl；

2)合成HCl·Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly-OBzl；

3)采用2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂,将熊果酸与HCl·Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly-OBzl缩合,制备熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly-OBzl；

4)采用H₂/Pb将熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly-OBzl的OBzl脱保护基制备熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly。

本发明所述的熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的合成路线图如附图1所示。

本发明的第三个目的是评价具有所述结构的熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的抗骨质疏松活性以及在制备抗骨质疏松药物中的应用。

附图说明

图1为熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的合成路线。i)N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑(HOBt),N-甲基吗啉,无水四氢呋喃；ii)10％钯碳,氢气；iii)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)；iv)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,无水N,N-二甲基甲酰胺,无水N,N-二异丙基乙胺。

图2为熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly和熊果酸在TNF-α活性口袋的对接形貌及得分图。

具体实施方式