[发明专利]PM20D1和/或N-酰氨基酸的用途

说明书

本发明属于多囊卵巢综合征治疗药物研究领域，具体公开一种PM20D1和/或N‑酰氨基酸的用途，具体涉及PM20D1和/或N‑酰氨基酸在制备治疗多囊卵巢综合征的药物中的用途。经试验证明，PM20D1和/或N‑酰氨基酸能够降低模型大鼠的体重及Lee’s指数，并降低血清FINS水平、HOMA‑IR值以及总胆固醇和甘油三酯水平；同时，PM20D1和/或N‑酰氨基酸能够逆转PCOS‑IR大鼠的卵巢组织及脂肪形态学紊乱，并缓解或扭转PM20D1、p‑PI3K、p‑Akt、p‑mTOR及p‑AMPK蛋白水平异常表达。

技术领域

本发明属于多囊卵巢综合征治疗药物研究领域，具体公开一种PM20D1和/或N-酰氨基酸的用途，具体涉及PM20D1和/或N-酰氨基酸在制备治疗多囊卵巢综合征的药物中的用途。

背景技术

多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是女性生殖内分泌系统常见病，是内分泌紊乱、生殖功能障碍及脂代谢异常共同导致的复杂综合征，是育龄期妇女月经紊乱及不孕的重要原因。PCOS患者与正常女性比较，伴有不同程度的胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)，且在肥胖者中IR程度更明显，生殖功能障碍更严重。一旦形成IR，即可因体内雄激素过多，引发排卵及生殖功能障碍，继续加重IR，造成病理性恶性循环，发生多囊卵巢综合征胰岛素抵抗(PCOS-IR)。PCOS-IR病理机制不断复杂演变，可诱发脂肪肝、代谢综合征、糖尿病、冠心病、子宫内膜癌前病变等远期并发症。对于PCOS-IR的治疗不仅要维持月经周期、辅助妊娠，更要纠正IR状态及内分泌与代谢紊乱，阻断或扭转PCOS发展成为PCOS-IR及后者持续加重。探索发现PCOS-IR有效药物和治疗途径，是国内外学者关注与研究的重点及难点。

PCOS-IR不仅是一种生殖内分泌疾病，其糖脂代谢异常更为显著。PCOS-IR患者糖耐量受损(IGT)和空腹血糖受损(IFG)的患病率分别为11％和0.9％。在本病中高雄激素血症与高胰岛素血症关系密切。胰岛素介导机体葡萄糖利用，PCOS-IR因胰岛素抵抗使骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖利用降低；肝葡萄糖输出及其胰岛素介导的抑制也发生改变，与肝细胞胰岛素抵抗相一致。PCOS青少年患者与糖耐量正常的青少年相比具有相同的胰岛素敏感性，但在胰岛素分泌第一阶段则表现出较高水平肝葡萄糖输出。有研究证实PCOS-IR患者胰岛素对葡萄糖反应的第一和第二阶段都有减少，这表明β细胞功能异常，进而糖耐量受损，机体呈现高胰岛素血症状态。

血脂异常是PCOS-IR患者最常见的特征之一。高胰岛素血症和胰岛素抵抗与血脂异常相关，特别是与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低、甘油三酯和小密度低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高有关。胰岛素抵抗导致游离脂肪酸(Free fatty acid，FFA)水平升高，过量的FFA导致胰岛素抵抗，使关键酶失活或降低葡萄糖转运活性，此作用可能是FFA通过降低胰岛素受体底物-1(Insulin Receptor Substrate 1，IRS-1)相关PI3激酶(Phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)活性改变胰岛素信号的结果。葡萄糖进入脂肪细胞激活碳水化合物反应元件结合蛋白(Carbohydrate response elementbindingprotein，ChREB P)，这可能影响脂肪的脂代谢，同时脂肪细胞因子(如瘦素、抵抗素和脂联素)也会影响全身胰岛素敏感性。

肽酶M20结构域1(Peptidase M20 domain containing 1，PM20D1)，其含有信号肽，且无跨膜结构，符合分泌型蛋白特点。PM20D1具有催化和水解活性，可介导形成N-酰氨基酸(N-Acyl amino acids，NAAs)；在生理浓度下，NAAs是线粒体呼吸的内源性解偶联剂。申请人先前发现PCOS-IR大鼠中PM20D1表达减少。因而提示：PM20D1可能在PCOS-IR脂代谢异常中发挥着重要作用，可能是PCOS-IR诸多临床问题产生的关键机制所在。但PM20D1及其介导形成的N-酰氨基酸是否参与PCOS-IR及其相关途径，目前尚无报道。

发明内容