[发明专利]CLDN18.2抗体及其用途

说明书

提供了结合CLDN18.2的抗体及其去岩藻糖化的形式。还提供了制备上述抗体的方法，包含抗体的缀合物和组合物，及其在治疗疾病例如癌症中的用途。

本申请是申请号为202080046257.4，优先权日为2019年07月12日，申请日为2020年7月10日，发明名称为“CLDN18.2抗体及其用途”的发明专利申请的分案申请。

本申请要求于2019年07月12日递交的申请号为CN 201910628018.9，发明名称为“CLDN18.2抗体及其用途”的中国专利申请的优先权，在此全文引用上述中国专利申请公开的内容以作为本申请的一部分。

技术领域

本公开涉及免疫治疗领域。具体而言，本公开涉及结合CLDN18.2的抗体及其去岩藻糖化的形式，及其在治疗疾病特别是癌症中的应用。

技术背景

包括胃癌及食道癌在内的上消化道肿瘤是一种全球常见，预后较差的恶性肿瘤。胃癌在中国尤其高发，全球有近42％的胃癌新发病例集中在中国。由于缺乏早期诊断，约80％胃癌患者发现时已是晚期。由于胃癌对常规化疗药物不够敏感，晚期胃癌的五年生存率极低，并已成为中国第三大致死的恶性肿瘤。因此，近年的研究致力于寻找胃癌特异性的靶向治疗。

封闭蛋白(Claudin)家族蛋白是广泛分布于上皮细胞中的紧密连接结构的主要组成部分。和其它封闭蛋白家族蛋白的结构类似，CLDN18.2是分子量约27.8kd，具有四个跨膜区的膜蛋白，且具有两个较短的胞外区EC1和EC2。与其它封闭蛋白家族蛋白不同的是，在正常组织中CLDN18.2非常特异地仅表达于胃部高度分化的上皮细胞中(Tureci O et al.,Gene,2011)。在来源于胃上皮细胞的肿瘤中，有很高比例的肿瘤细胞表面表达CLDN18.2。在胃癌细胞的淋巴结和其它组织转移肿瘤中，也可以检测到高水平的CLDN18.2表达(WollS.et al.,Int.J.Cancer,2013)。除胃癌外，也有很高比例的胆管癌、食道癌和胰腺癌等肿瘤细胞中表达CLDN18.2。作为特异性表面标志物，CLDN18.2成为癌症治疗的潜在靶点。研发针对CLDN18.2的高效抗体药物将为多种癌症的治疗提供可能，具有巨大的应用潜力和市场价值。

治疗性单克隆抗体杀伤肿瘤细胞的主要作用机制之一是ADCC效应(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，antibody dependent cell mediated cytotoxicity)。通过治疗性抗体的抗原识别段(Fab)与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合后，利用抗体恒定区(Fc)与表达FC受体(FcγR)的效应细胞结合来激活效应细胞的细胞杀伤活性，从而分泌细胞毒性介质包括颗粒酶和穿孔素等，最终导致靶细胞(肿瘤细胞)的溶解破坏。抗体对抗原的结合力强弱，抗原表达丰度以及抗体FC区和效应细胞表面的FC受体的结合力强弱均可影响ADCC效应的强度，进而影响癌症的治疗效果(Jefferis and Lund,2002)。

发明概述

本公开提供了新的抗CLDN18.2的抗体。上述抗体能够以高亲和力和特异性结合CLDN18.2，并介导效应细胞对表达CLDN18.2的靶细胞(例如肿瘤细胞)的杀伤。此外，还生成了上述抗体的去岩藻糖化形式，其能够比普通抗体更好地结合FcγRIIa并诱导ADCC效应。

相应地，在一方面，本公开涉及一种结合CLDN18.2的抗体或其抗原结合片段，所述抗体具有以下重链CDR(CDRH)和轻链CDR(CDRL)：

a.如SEQ ID NO:1中所示的重链可变区(VH)中的CDRH1、CDRH2和CDRH3；和如SEQID NO:6中所示的轻链可变区(VL)中的CDRL1、CDRL2和CDRL3；

b.如SEQ ID NO:11中所示的VH中的CDRH1、CDRH2和CDRH3；和如SEQ ID NO:16中所示的VL中的CDRL1、CDRL2和CDRL3；