[发明专利]配体偶联物及其应用

说明书

一种配体偶联物，一种包含该配体偶联物的试剂盒，以及一种治疗能受益于T‑效应细胞激动的疾病的方法。

技术领域

本申请涉及癌症治疗和免疫调节领域。更具体地，本申请涉及一种配体偶联物，一种包含该配体偶联物的试剂盒，以及一种治疗能受益于T-效应细胞激动的疾病的方法。

背景技术

OX40(也称“CD134”或“TNFRSF4”)是一类重要的T细胞共刺激分子，为肿瘤坏死因子受体(TNF)超家族中的一员。OX40的配体OX40L(又称CD252)通常以三聚体的形式和3个OX40蛋白结合形成六聚体复合物，从而激活下游NF-κB、PI3K以及AKT等信号通路，持续激活这些下游信号可以刺激细胞因子的产生，从而增强效应T细胞的杀伤能力。已有相当多的抗OX40抗体被开发出来以用于治疗癌症和调节免疫。

TLR9(Toll样受体9)是Toll样受体家族成员之一，主要在树突细胞(DCS)和B细胞上表达，是肿瘤治疗中十分有前景的靶点之一。TLR9自然识别的配体是细菌DNA中含有非甲基化CpG的序列。天然的和人工合成的CpG寡脱氧核苷酸(ODN)能以TLR9依赖的方式刺激机体固有免疫应答，引发免疫调节级联反应，最终产生Th1和促炎细胞因子和趋化因子，还能改善树突细胞、单核细胞和巨噬细胞的抗原呈递功能，诱导B细胞的增殖，刺激NK细胞的免疫保护活性，诱导机体内免疫应答反应。CpG OND由于具有良好的促进免疫应答的效果而常在临床研究中被用作免疫增强剂，但CpG ODN通常是以单链的形式单独地被使用。

虽然TLR9被认为是十分有前景的靶点，但TLR9激动剂在临床中仍存在一定的局限性，其全身给药可能引发毒性反应，瘤内局部注射虽然可提高人体的耐受性，但药物可能从作用部位迅速代谢，导致疗效衰减，因此临床需要每周或每两周一次瘤内局部给药，以维持抗肿瘤的疗效。此外，虽然多核苷酸TLR9激动剂的临床前和II期试验的结果是有希望的，但是当与化学疗法方案组合时，全身给予多核苷酸TLR9激动剂并未改善非小细胞肺癌患者的存活率。

因此，仍需要改进的递送TLR9激动剂的方法，以更好的发挥TLR9激动剂的作用，并减少患者在施用TLR9激动剂时的痛苦和改善治疗效果。

发明内容

本申请的一个方面提供了一种治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用(1)双配体或多配体偶联物或其药学上可接受的盐和(2)T-效应细胞激动剂，其中所述双配体或多配体偶联物具有与配体部分连接的有效载荷，所述有效载荷是免疫刺激序列，所述疾病是能受益于T-效应细胞激动的疾病。

在一些实施方式中，双配体或多配体偶联物或其药学上可接受的盐能够与T-效应细胞激动剂产生协同作用。

在一些实施方式中，双配体或多配体偶联物或其药学上可接受的盐能够上调T-效应细胞激动剂的靶点的表达。

在一些实施方式中，有效载荷为TLR9激动剂。在一些实施方式中，TLR9激动剂是寡核苷酸。在一些实施方式中，TLR9激动剂为含有1个或多个非甲基化的CpG基序的CpG寡核苷酸。在又一些实施方式中，CpG寡核苷酸包含SEQ ID NO:1-11所示的核苷酸中的任一条核苷酸序列。在一些实施方式中，CpG寡核苷酸包含SEQ ID NO:1所示的核苷酸序列。

在一些实施方式中，双配体或多配体偶联物的配体部分与细胞表面分子结合。在一些实施方式中，双配体或多配体偶联物的双配体或多配体部分分别与不同的细胞表面分子结合。在一些实施方式中，所述细胞表面分子在癌细胞中高表达。在一些实施方式中，所述细胞表面分子分别为FOLR1和PSMA。