[发明专利]一种雷公藤红素金属络合物的制备方法和应用

说明书

一种雷公藤红素金属络合物的制备方法和应用，属于雷公藤红素衍生物改造领域。本发明将铁盐的溶液加入到雷公藤红素的溶液中，充分混匀，静置5min，得到CEL‑Fe络合物。合成的雷公藤红素铁络合物，具有ATP响应可解离的性质及合成、纯化方案简单易行的优势。金属离子占据了雷公藤红素与靶标蛋白的结合位点，从而有效降低了生理毒性，同时络合状态可被肿瘤部位高浓度的ATP竞争性解除，有助于增强对肿瘤细胞的选择性杀伤，从而成为一种有潜力的雷公藤红素前药策略。

技术领域

本发明属于雷公藤红素衍生物制备技术领域，尤其涉及一种雷公藤红素铁络合物的制备方法及其应用。

背景技术

雷公藤红素(celastrol,CEL)是从中国传统中草药中提取的活性物质，在抗炎、抗癌、抑制自身免疫性疾病及神经退行性疾病进展中发挥了重要作用。机制上，已有一些蛋白质靶点被报道，包括包括热休克蛋白90(Hsp90)、细胞分裂周期37(Cdc37)、IκB激酶β(IKKβ)、过氧化物酶-2等，并通过多个信号通路影响众多代谢过程^[1]。尽管应用前景广阔，但仍然有众多临床前研究结果表明，其水溶性差、生物利用度低、治疗窗口窄、不良反应严重，其作为抗癌药的临床应用受限^[2]。

基于CEL的结构修饰已经产生了众多衍生物，包括C-20位羧基酯化或酰胺化修饰、C-3位羟基以及C-6位取代等^[3][4]。其中可以筛选出对肿瘤细胞具有更强选择性的衍生物，从而降低对正常细胞的毒性，并保证其抗癌疗效。针对CEL的结构修饰作为目前的热门研究方向，也是本设计的出发点。

受近年来多酚与金属离子形成配位化合物这种快速、简便、可响应解离的配位模式的启发^[5]，我们发现CEL环A上的C-2羰基及C-3羟基与乙酰丙酮结构类似，具有与三价铁离子形成配位化合物的能力。CEL-Fe络合物中，铁元素占据了CEL原本与蛋白质产生相互作用的位点，从而降低了细胞毒性，而通过配位竞争剂ATP的作用，CEL细胞毒性又可以恢复，从而成为一种颇具应用前景的前药策略。基于CEL-Fe络合物制备简单、稳定性高、细胞毒性可控等优势，本研究为CEL的临床转化提供了更多的可能性。

参考文献：

[1]Lim H Y,Ong P S,Wang L,et al.Celastrol in cancer therapy:Recentdevelopments,challenges and prospects[J].Cancer Letters,Elsevier B.V.,2021,521(September):252–267.

[2]Shi J,Li J,Xu Z,et al.Celastrol:A Review of Useful StrategiesOvercoming its Limitation in Anticancer Application[J].Frontiers inPharmacology,2020,11(November).

[3]Li N,Xu M,Zhang L,et al.Discovery of Novel Celastrol-ImidazoleDerivatives with Anticancer Activity In Vitro and In Vivo[J].Journal ofMedicinal Chemistry,2022,65(6):4578–4589.

[4]Wang G,Xiao Q,Wu Y,et al.Design and synthesis of novel celastrolderivative and its antitumor activity in hepatoma cells and antiangiogenicactivity in zebrafish[J].Journal of Cellular Physiology,2019,234(9):16431–16446.