[发明专利]一种盐酸小檗碱共晶物的制备方法

说明书

一种盐酸小檗碱共晶物的制备方法，包括以下步骤：在盐酸小檗碱的溶液中加入共晶形成物的溶液，回收溶剂，研磨成粉末；或者盐酸小檗碱与共晶形成物直接研磨成粉末；或者在盐酸小檗碱的溶液中加入共晶形成物的溶液，然后结晶析出；其中，回收溶剂是在常压下或者减压下进行.本发明制备的盐酸小檗碱共晶，可降低盐酸小檗碱的吸湿性，改善盐酸小檗碱的溶解度和溶出度，提高其生物利用度；提高盐酸小檗碱的制剂成型性；提高盐酸小檗碱的制药和医疗应用。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸小檗碱共晶物的制备方法。

背景技术

盐酸小檗碱的收载于中国药典2部，作为一个抗菌消炎药使用。同时它还作为一种指标性成分，用于黄连，黄柏以及黄连解毒汤、左金丸、香连丸、葛根芩连汤的指标性成分。近年来，人们又发现他有广泛的药理活性，如强烈的抗菌活性，抗癌活性，抗糖尿病活性，抗肥胖活性，神经保护活性，抗腹泻活性，抗炎活性，抗抑郁活性，肝保护活性等。但小檗碱是亲水性的化合物，口服后进行广泛的代谢，因此 口服给药生物利用度极低。通常情况下，盐酸小檗碱的存在形式为无水物、一水合物、二水合物以及四水合物，盐酸小檗碱在室温下储存或胶囊制作过程中，由于湿度的变化，易吸收水分发生相变，从而改变固体形态；由于不能保证单一固相，这给药物的生产带来一定的困难。当环境的相对湿度高于12%，转化为二水合物;当相对湿度大于70%时，二水合物转化为四水合物，而四水合物是非常不稳定的。加热时，40℃时很容易脱水转化为到二水合物，80℃时再脱两分子水变为无水合物。药典中盐酸小檗碱主要是二水合物形式，因为它在常温下是稳定性。可是在湿法制粒过程中，盐酸小檗碱由于强的吸水性，导致其不稳定，《中国药典》、《韩国药典》和《日本药典》规定，盐酸小檗碱在商业临床应用中,水含量“不超过12%”,而二水合物中和四水合物水含量分别为8.84%和16.22%。所以，符合药典标准的盐酸小檗碱并不代表只是以一种固体形态存在,中国药典中盐酸小檗碱以二水合物形式存在。基于此，本发明采用盐酸小檗碱与共晶物形成物的方法来克服它易吸湿与生物利用度低的问题。余飞在2017年对市售的 11 个不同生产厂家的盐酸小檗碱片的体外溶出实验中，盐酸小檗碱片的溶出度存在差异。其原料药测试结果表明具有两种晶型，盐酸小檗碱晶型 A 和盐酸小檗碱晶型 B。

药物共晶体是由两个或两个以上组成的多组分体系，活性原料药分子和共晶形成物分子之间通过键结合在一起的复合物，其中，共晶形成物可以是食品添加剂、维他命、矿物质、氨基酸甚至是另外一种活性原料药。对于盐酸小檗碱，从剑桥晶体数据库中查到有14种共晶物，国内刘琪又制得了盐酸小檗碱与柠檬酸/乳酸共晶物两种（上海工程技术大学硕士学位论文，2019）。

氟在人体内的微量元素中排行第三，其在人体内正常的含量约为2.6g。氟是骨骼和牙齿珐琅质的正常成分，是坚硬骨骼的必需元素。适量的氟能够提高牙齿的抗酸能力，还能够抑制口腔的细菌滋生，还有利于钙和磷在体内的利用及在骨骼中的沉积，可以加速骨骼形成，促使骨骼钙化。缺乏时容易造成龋齿和老年骨质疏松。然而，饮用水中氟化物的含量会使牙釉质产生灰斑和脆性，导致自发性骨折。食物中钙、镁、铝可抑制氟吸收和储存。如要防止氟吸收过度，可以将氢氧化镁、硫酸铝中加入高氟水中并给予一定量的维生素D和钙。虽然人体所必需适量的氟，但是它的安全范围很窄，稍一过量就会给人体带来各种危害和病痛。氟过量可引起斑齿、骨硬化症、胃肠道出血溃疡病以及对神经系统和心血管、肾脏系统的影响。最佳摄入范围为2~10mg•d^-1。氟化物的药物应用形式是氟离子，以前常用的是氟化钠，但是由于它胃肠道耐受性差。现在临床上用的是氟代磷酸钠与氟代磷酸谷氨酰胺（周伟澄，高等药物化学选论）。但氟化钾与小檗碱的共晶物自今未见报道。

Jiri Dostal等作者在Journal of Molecular structure,2004,(687):135-142指出由于小檗碱母核带正电荷，易受亲核试剂进攻，比如氰根离子、甲氧根离子、氯仿、液氨，并制得了这些试剂的加成物。但未报道甲醇钠的共晶物。