[发明专利]一种用于低氧点亮和外周/中心闭环根除肿瘤的纳米组装体及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种用于低氧点亮和外周/中心闭环根除肿瘤的纳米组装体及制备方法和应用，属于药物制剂联合治疗新辅料和新剂型技术领域。所述纳米组装体由索拉非尼(Srf)和对肿瘤低氧微环境特异性开启荧光的花菁探针(CNO)组成，共组装后修饰以DSPE‑PEG_2k，所述Srf和CNO的摩尔比为2:1；Srf和CNO之和与DSPE‑PEG_2k修饰剂的质量比为70:30。本发明的共组装纳米制剂为开发药物的递送提供了新的策略和更多的选择，满足临床中对肿瘤低氧区域示踪和化疗‑铁死亡协同治疗在制剂上的迫切需求。

技术领域

本发明属于药物制剂联合治疗新辅料和新剂型技术领域，具体涉及一种用于低氧点亮和外周/中心闭环根除肿瘤的纳米组装体及制备方法和应用。

背景技术

尽管多种治疗方式在癌症治疗方面取得了有效的发展，但现有疗法的临床疗效仍低于预期。肿瘤是高度复杂的自我进化系统这一观点已被广泛认可，而大多数实体肿瘤的低氧微环境也导致了临床用药的强大耐药性。某些实体肿瘤的氧含量低于5％，甚至在某些局部下降到近乎0％。为了应对肿瘤低氧所带来的紧迫挑战，人们通过合理设计低氧激活的前药和低氧敏感的药物递送系统来开发应对低氧的特异性治疗方法。但是通过局部杀死位于常氧或低氧区域的肿瘤细胞来实现整个肿瘤根除几乎是不可能的，这也一直是临床癌症治疗亟待解决的难题。同时，感知肿瘤低氧区域对肿瘤的诊断和预后也尤为重要。迫切需要利用新兴的生物医学发现和生物医学纳米技术，开发用于全肿瘤根除和实时定位的综合抗肿瘤纳米药物。

近年来，铁死亡作为一种有前景的癌症治疗方向被广泛探索。作为一种有效的诱导剂，索拉非尼(Srf)通过阻断胱氨酸/谷氨酸反向转运体系统的上游调控因子，从而减少谷胱甘肽(GSH)的产生，抑制谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)在癌细胞中诱导肿瘤铁死亡。GPX4已经被认为是一种细胞脂质修复酶，可以抵抗肿瘤铁死亡过程中的脂质过氧化。尽管Srf在常氧状态下具有强大的抗肿瘤活性，但大量研究表明，在低氧状态下，包括纤维肉瘤、肝细胞癌和恶性间皮瘤，索拉非尼的抗癌效果并不理想。显然，肿瘤低氧严重限制了Srf对癌症的治疗效果。我们还发现Srf对CT26结肠癌细胞、4T1乳腺癌细胞和B16-F10黑色素瘤细胞在低氧条件下的细胞毒性明显弱于其在常氧条件下，这可能与低氧条件下这些肿瘤细胞中谷胱甘肽还原酶(glutathione reductase,GR)活性的增高以及GSH的上调有关。

显然，利用协同疗法来打破铁死亡在低氧环境下的治疗困境，以及实现实时低氧定位是亟不可待的。然而，由于载体和药物之间的亲和力和生物相容性相差较大，利用传统的有机或无机纳米载体高效共载多种药物和(/或)探针仍然具有挑战性。近年来，由小分子共组装形成的无载体纳米药物已成为癌症协同治疗中一个有前景的纳米平台。与传统纳米药物相比，分子共组装纳米制剂具有易制备、重现性好、无载体、无辅料相关毒性、载药量高、给药效率好等优势。由于纳米组装体的形成是由药物之间的分子间相互作用驱动的，因此采用无载体共组装可以实现药物的高度同步传递。开发一种安全有效的纳米联合疗法，实现精确指导常/低氧肿瘤协同治疗、实时精确定位和破坏根植于低氧微环境中的肿瘤细胞是根除肿瘤的关键，也是当前亟待研究的重要课题。

发明内容