[发明专利]新结晶形式

说明书

本发明涉及用于治疗病毒感染的(S)‑2‑(((S)‑(((2R,3S,4R,5R)‑5‑(4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑5‑氰基‑3,4‑二羟基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2‑乙基丁基酯(式I)的新型盐和结晶形式。在一些实施方式中，所述病毒感染是由选自以下的病毒引起的：沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科和副粘病毒科。

本申请是申请号为201880028988.9、申请日为2018年4月27日、名称为“新结晶形式”的专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年5月1日提交的美国临时申请号62/492,364的优先权，出于所有目的而将其全部内容并入本文。

技术领域

本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的新结晶形式，其药物制剂以及其在治疗病毒感染中的治疗用途。

发明背景

由于缺乏用于预防或控制某些沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科和副粘病毒科感染的疫苗或暴露后治疗方式，这些病毒的预防和治疗方法存在挑战。在某些情况下，患者仅会接受支持性和资源密集性治疗，例如电解质和液体平衡、氧气、血压维持或继发感染的治疗。因此，需要具有广泛抗病毒活性的抗病毒治疗。

化合物(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯，在本文中称为化合物1或式I，已知其表现出针对沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科和副粘病毒科病毒的抗病毒特性，如Warren,T.等，Nature(2016)531:381-385中所述，以及针对黄病毒科病毒的抗病毒活性，如于2016年4月20日提交的共同待决美国临时专利申请号62/325,419中所述。

(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯或((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯，(式I)，具有以下结构：

期望具有适合于治疗用途和制造过程的化合物的物理上稳定的形式。

发明简述

在一些实施方式中，本发明涉及式I的新形式。

在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式。

在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式I(式I形式I)。

在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II(式I形式II)。