[发明专利]天然抗菌的茶多酚-丝素/壳聚糖栓塞微球及其制备方法

说明书

本发明属于医疗材料技术领域，具体涉及一种天然抗菌的茶多酚‑丝素/壳聚糖栓塞微球及其制备方法。该制备方法以丝素蛋白/壳聚糖为基体材料，以壳聚糖微纳米粒为芯材，采用两步成球法制得大尺寸规格的茶多酚‑丝素/壳聚糖栓塞微球，再经冷冻干燥制得。本发明制得的茶多酚‑丝素/壳聚糖栓塞微球尺寸分布为200‑400μm、550‑750μm，抗菌效果超过99％，包封率超过70％，吸水重量增加率为在400‑500％左右，微球结构致密，多孔，球形较圆整，亲水性好，微球不易聚集而堵塞手术时的导管。

技术领域

本发明属于医疗材料技术领域，具体涉及一种天然抗菌的茶多酚-丝素/壳聚糖栓塞微球及其制备方法。

背景技术

栓塞微球在经导管动脉介入治疗肿瘤方面有广泛的应用。在介入栓塞治疗中，根据目标血管的大小需要选择相应尺寸的栓塞微球，微球应尺寸均一，具有不同粒径规格可供选择；作为与生物体直接接触的材料，微球应具有较好的生物相容性、低细胞毒性；栓塞时为了使微球到达尽可能远的血管端，微球还应具有一定的弹性可变形性；并且根据肿瘤的种类、病程等特点应能负载不同的化疗药物，对药物有良好的负载率，对药物释放具有可控性，最大程度的保持药物活性等。

目前，临床上应用的栓塞微球产品仍比较单一，大都是不可降解的聚乙烯醇栓塞微球，此外，制备栓塞微球的研究大多集中在载药方面，研究大尺寸微球制备的较少。而实际临床上对栓塞微球的尺寸要求在50-1200μm之间，根据栓塞部位的血管粗细选择相匹配规格的栓塞微球。目前的文献中鲜少有200μm以上的天然高分子聚合物栓塞微球。

在栓塞微球的研究领域，微球的制备材料有壳聚糖、藻酸盐、丝素、明胶、聚丙烯酸，或者两种不同材料如壳聚糖和丝素蛋白、壳聚糖和明胶等进行复合制备，制备技术有乳化交联法、膜乳化技术、静电分化成球技术。目前的文献中关于栓塞微球的研究大多采用单一方法制备微球，微球的尺寸偏小，很少有大于300微米的栓塞微球。而临床上有各种类型各种大小的肿瘤，部分肿瘤血管较大，特别是对于近端栓塞均需要大尺寸微球。但是目前的微球制备方法在制备大尺寸微球上都存在一定的难度。特别是不同的制备方法形成的微球尺寸有限，比如乳化交联法形成的微球尺寸大多在100μm左右，最小可到1μm左右，但是最大很难超过200μm；离子凝胶法制备的微球尺寸最小可到纳米级，但是最大不超过100μm，静电分化法制备纳米尺寸微球有一定的优势，但是制备较大尺寸微球较难。特别是每一种制备方法制备的微球都存在一定的尺寸范围。

茶多酚是从天然植物茶叶中提取出的30多种多酚类化合物的总称，约占茶叶总重的20％-30％。茶多酚的成分有黄烷双醇、黄烷醇、黄酮等，而黄烷醇含量最高，占茶多酚总量的70％-80％。黄烷醇是由表儿茶素(EC)、表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素没食子酸酯(ECC)和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)组成，其中EGCG含量最高，约占总含量80％左右，具有较强的活性。

茶多酚具有优异的抗菌性，且抗菌谱较广，对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、蜡样芽胞杆菌具有明显的抑菌活性，但对大肠杆菌的抑菌效果最差。其抗菌机制主要包括了三个方面：(1)损伤细菌的细胞膜。茶多酚的酚羟基能与细菌结构中的氨基、羧基结合，与细菌的细胞膜发生反应，破坏细菌的细胞结构并导致细菌细胞膜损伤，从而产生直接的抗菌作用。(2)抑制细菌脂肪酸的合成。因为脂肪酸是细菌能量的只要来源，通过破坏脂肪酸的合成，对细菌毒素的合成起到抑制作用。(3)通过抑制细菌酶的活性，起到抗菌作用。例如可干扰细菌DNA螺旋酶的功能、抑制细菌二氢叶酸还原酶和ATP合成酶的活性，从而抑制DNA复制和细菌能量的产生。茶多酚的抗菌活性与提取来源的不同，质量浓度和pH有关。有研究表明对大肠杆菌的抑菌效果随着茶多酚浓度的增加，抑菌效果更好。

因此可利用茶多酚的抗菌性，制备负载茶多酚的具有高效抗菌效果的栓塞微球，可以减轻栓塞手术中，导丝导管与人体动脉血管、组织接触可能会产生的炎症反应。

发明内容