[发明专利]一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂及其制备方法和用途。所述制剂主要由活性成分氟苯尼考原料药、空间稳定剂、电荷稳定剂、润湿剂和保护剂制成。所述制备方法包括以下步骤：将空间稳定剂加入热水中，加入电荷稳定剂和润湿剂搅拌至澄清并冷却至室温，加入氟苯尼考分散均匀后采用湿法介质研磨技术进行研磨，得到的研磨混悬液加入保护剂进行喷雾干燥。本发明制备的制剂以纳米晶形式存在，采用湿法介质研磨结合喷雾干燥技术使得氟苯尼考溶解度、溶出速率和生物利用度均得到提高，并改善药物疗效，所述制剂遇水迅速分散并维持稳定混悬状态，使用方便，所述制剂可用于治疗禽畜细菌感染性疾病。

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂及其制备方法和用途。

背景技术

氟苯尼考又名氯甲砜霉素，是在氯霉素与甲砜霉素的基础上通过官能团的改变得到的，属于氯霉素类抗生素药物。当用于兽医临床时，氟苯尼考不易产生耐药性、分子结构独特，能有效抵抗细菌酶对药物的破坏作用，对大量耐青霉素、氯霉素、金霉素、恩诺沙星的菌株仍敏感。

氟苯尼考的作用机制主要是通过抑制细菌蛋白质来发挥作用。当畜禽受到病菌感染时，体内的巨噬细胞数量减少，导致免疫能力下降，此时可服用适量氟苯尼考来调节畜禽免疫力，帮助免疫能力的恢复，在临床上，氟苯尼考有着广泛的应用前景，其被用于治疗由沙门氏杆菌、金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及克雷伯氏菌等引起的畜禽疾病，主要用于猪、鱼及鸡和其他家禽的细菌性疾病，特别对呼吸系统感染和肠道感染治疗效果显著。

目前，氟苯尼考主要制剂有氟苯尼考注射剂、粉剂、溶液剂和预混剂等剂型。注射剂起效快，但应用需个体化给药，难以大规模使用不适用于规模化养殖，注射过程会带来疼痛感，且大部分注射剂以有机溶剂配制，容易引起局部刺激及毒性反应，存在稳定性差、易产生危险及生产成本高等问题；溶液剂药物分散度大，吸收快，具有良好的生物利用度，但对于药物的稳定性要求很高，此类剂型对药物包装有很大要求，且不宜运输；粉剂、预混剂等剂型存在水溶性低，口服生物利用度低等缺点，用添加增溶剂、助溶剂等方法制成液体制剂后常存在稳定性差、难以保存、容易引起局部刺激及毒性反应，导致用药后生物利用度太低或对机体造成伤害等问题。

中国专利CN201810710233.9制备了一种氟苯尼考微囊制剂，一定程度上增强了药物的灭菌效果，但该制剂需混饲给药，此种给药方式无法做到动物均匀给药，进而限制了药效的发挥。中国专利CN201811650201.0制备的氟苯尼考超微粉制剂，有效实现了氟苯尼考的粒径控制，但其制备过程中应用了有机溶剂，加剧了药物的毒副作用，服用后会产生相应毒副作用。中国专利CN202110189535.8提供了一种制备氟苯尼考可溶性粉的方法，但未能给出明确溶解度、粒径大小及溶解情况，且生产工艺复杂，不适合大规模生产使用。

近年来国内外学者探索了许多方法，如制成分子水平前药、成盐、环糊精包合物及磷脂复合物等剂型。但均由于混合溶剂系统的使用范围狭窄等不足、前体药物的开发常存在合成要求高和试剂昂贵、环糊精包合物存在服药肾毒性与溶血性风险、磷脂复合物制备方法复杂且产品在动物体内代谢途径和代谢产物尚不明确等问题，导致这些制剂在实际应用中较少。目前养殖场给药往往是通过混入饲料给药，但动物无法做到均匀用药从而限制了药效的充分发挥，不适合规模化养殖，且动物发生感染时常常采食量下降而饮水量正常，因而开发适合畜禽给药的饮水剂，将大大提高氟苯尼考的应用疗效。为此，开发一种溶解度高适于动物饮水给药的氟苯尼考制剂成为兽药氟苯尼考药物研发的关键。

考虑到氟苯尼考水溶性差的特性，本发明将氟苯尼考通过湿法介质研磨技术结合喷雾干燥技术制备成可混饮纳米晶固体分散体。经溶解度试验测定，本发明制备方法对提高氟苯尼考溶解度起到了极大的促进作用。制剂在水中可快速分散，分散于水后可维持稳定混悬状态，可满足禽畜浓配饮水给药的要求，且通过亲水性高分子包埋及葡萄糖掩味掩盖了氟苯尼考的苦味，有效改善了氟苯尼考适口性，取得了意想不到的效果。

发明内容