[发明专利]一种吡喹酮的新制备方法

说明书

本发明公开了一种吡喹酮的新制备工艺，以环己甲酰氯与亚氨基二乙酸为起始原料，经过酰化、缩合、取代、还原、环合反应，制备得到吡喹酮。本发明的收率高，产品纯度高，中间反应步骤导致的杂质少，无需进一步去除杂质就可以获得高质量的吡喹酮，成本低，安全性高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化工领域，具体涉及一种吡喹酮的新制备方法。

背景技术

吡喹酮是20世纪60年代由英国的梅-贝克公司研发的，为广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫、绦虫和囊虫病均有效。吡喹酮毒性低，耐受性好，吸收快，短时间内能够达到有效浓度，且在动物体内代谢快，残留量低，得到广泛的应用，入选WHO基本药物标准清单，用于抗肠寄生虫、抗吸血虫和抗绦虫治疗。

国内外持续研究吡喹酮的制备工艺，以期得到经济、环保安全、可适用于生产的工艺。德国拜耳公司的制备工艺(式1)步骤长，总收率仅为15％左右，生产中要用到剧毒化学品氰化物等，同时高压氢化操作过程，具有较大的安全风险；最后一步使用环己甲酰氯，其副产物环己甲酸具有恶臭，影响产品品质；另外三废排放量大，环保治理费用高，该工艺已逐渐被淘汰。

美国专利US4523013公开了以亚氨基二乙腈为起始原料(式2)，合成关键中间体4-环己甲酰基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮，再经选择性还原成酮醇，然后环合生成吡喹酮。但是，该工艺步骤长，总收率较低，溴代苯乙烷价格较高，物料成本高，同时高COD废水量极大，环保压力高，不适合工业化生产。

韩国专利KR2002076486以β-苯乙胺、氯乙酰氯、邻苯二甲酰亚胺、溴代乙醛缩二甲醇等为原料制备吡喹酮(式3)。该工艺存在以下缺点，如反应活性低，需要在较高温度下进行，会引起副反应，中间体不稳定；反应步骤长，总收率低；溴代乙醛缩二甲醇用量大，价格较贵，生产成本高。

Tetrahedron[J],1998,54:7395-7400报道了下面路线(式4)，该工艺反应步骤较短，收率较高，能实现绿色生产，有效的控制污染；江苏诚信药业申请了专利CN10373960和CN111072656对该工艺进行改进。但是，该工艺中，关键物料氨基乙醛缩二甲醇价格高，且用量较大(2当量以上)，造成物料成本居高不下；而且缩醛中间体中二取代杂质较大(式5)，无法较好去除，进一步生成环合杂质，影响吡喹酮质量。

中国专利CN107406444对吡喹酮合成工艺进行了改进(式6)，以苯乙胺、氯乙酰氯、乙醇胺和环己甲酰氯为原料，得到含羟基中间体，羟基氧化为醛基后环合得到吡喹酮。但是，羟基中间体与环己甲酰氯反应时，存在选择性问题，有明显副产物环己甲酸酯物生成；醛基中间体稳定性差，不能长时间保存，这些缺陷限制该工艺大规模应用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种收率高、产品质量好、成本低、环境友好、工艺简单的吡喹酮的新制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种吡喹酮的新制备方法，包括以下步骤：

(1)中间体1的制备：环己甲酰氯与亚氨基二乙酸在碱性条件下进行酰化反应，生成中间体1；所述的环己甲酰氯与亚氨基二乙酸的摩尔比为1：0.8～1：1.5，优选1：1～1：1.2，更优选1：1；酰化反应温度为0～30℃，优选10～30℃，更优选20～25℃；

(2)中间体2的制备：中间体1在乙酸酐中进行缩合反应，生成中间体2；