[发明专利]一种改善结直肠癌症状的益生菌组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种改善结直肠癌症状的益生菌组合物，该益生菌组合物由下述菌株组成，乳双歧杆菌Bla019、布氏乳杆菌Lbu3、植物乳杆菌Lp3a、长双歧杆菌BL5b、副干酪乳杆菌LPC45、短双歧杆菌BB033、嗜酸乳杆菌LA16、罗伊氏乳杆菌LR06、植物乳杆菌YS4、鼠李糖乳杆菌LRYZU021、发酵乳杆菌suo、乳双歧杆菌L‑SN。本发明通过对肠道菌群在CRC中的作用认知和对益生菌菌株的性质研究的基础上，提出了一个由多个益生菌菌株组成的益生菌组合物，用于改善肠道菌群、增加肠道内SCFAs产生、预防CRC发生、改善CRC治疗效果。

技术领域

本发明涉及微生物及生物技术领域，具体涉及一种改善结直肠癌症状的益生菌组合物及其制备方法和应用。

背景技术

2020年统计全球最常见癌症为乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌，占据60%以上的新发病例。全球结直肠癌（CRCs）总体发病率已经升至第三位，2020年全球新发193万例。结直肠癌的发病率、死亡率均较过去明显提升，结直肠癌已成为全球癌症死亡原因的第二位，2020年因结直肠癌死亡人数达93万例。2020年中国新发癌症病例约457万，结直肠癌新发人数达55万，发病率跃居第二位，仅次于肺癌，结直肠癌死亡人数28万，为常见癌症死亡原因的第五位。相比于2019年中国统计数据（中国恶性肿瘤流行病学数据2019年），中国结直肠癌发病率、死亡率与全球趋势相同，均较过去明显升高，防控形势不容乐观。在年龄上，结直肠癌的发病率和死亡率在45岁之前处于较低水平，45岁以后明显升高，在80岁以上年龄组达到高峰，但近年来结直肠癌年轻化的趋势也十分明显。特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病为主的炎症性肠病（IBD）导致的CRC患者数量呈上升趋势，IBD相关的结直肠癌约占CRC年死亡率的2%，但在IBD患者中，年死亡率达10-15%，IBD相关CRC患者的发病年龄也小于散发性CRC患者，5年生存率仅为50%。

CRCs与肠道菌群组成的关联性：CRCs与长期积累的基因突变和多步致癌机制有关，但快速发展的、在结肠镜检查阴性后60个月内确诊的所谓“间隔性CRCs”也很常见(5-8%)，CRCs发展的主要环境风险因素是饮食(如肥胖、红肉消费、膳食纤维摄入量低)或与生活方式相关(如吸烟、酗酒和久坐行为)。CRCs根据其解剖位置分为左侧或远端(dCC)、右侧或近端(pCC)结肠癌和直肠癌。pCCs发生于盲肠至横结肠，而dCCs则发生于脾屈至乙状结肠。pCC患者更有可能被诊断为肿瘤晚期，对常规或靶向癌症治疗反应较差。越来越多的证据表明，肠道微生物群的组成与肿瘤微环境(TME)之间有很强的关联。在CRC发展的早期，结肠菌群通过干扰DNA修复机制或增强Wnt介导的信号来影响肿瘤的发生。近期的研究已证实复杂的微生物群落结构(如细菌生物膜) 与pCC致癌作用有关，另外肠道菌群也与CRC进展速度有关。例如，表达脆弱拟杆菌肠毒素(BFT)的脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)在晚期CRC中比在早期CRC中更丰富，具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)在pCC和基因组微卫星不稳定性 CRC中尤为丰富，微生物在MSI CRC和MSS CRC中的特定作用也有报道，pCC邻近的回肠微生物群也决定了pCC的预后和预测特征。

在AOM/DSS造模的CRC小鼠中，造瘤组表现为巨噬细胞计数和炎症细胞因子的上调、结直肠肿瘤发生和肠道菌群组成的失衡，菌群中大肠杆菌和梭状芽胞杆菌等病原体丰度明显增加。在肠道菌群代谢通路上，淀粉降解通路和血红素生物合成通路显著上调，而氨基酸代谢通路，如L-蛋氨酸生物合成和L-苏氨酸生物合成通路均被显著下调。淀粉降解和氨基酸代谢与IBD等胃肠道疾病有关，而血红素生物合成已被证明有助于细菌致病性，促进炎症反应，并使IBD患者的预后恶化。

IBD在发病机制上属于自身免疫系统功能紊乱，与健康人相比，IBD患者的肠道菌群差异明显：IBD患者的肠道微生物多样性改变，多种专性厌氧菌几乎消失，大肠杆菌等兼性厌氧菌明显富集，IBD肠道中短链脂肪酸等有益代谢产物减少，B族维生素泛酸和烟酸非常低，出现了胆汁酸-甘氨酸-牛磺酸结合物的富集，酰基肉碱水平的显著升高，多不饱和脂肪酸水平较高，花生酰肉碱减少而游离花生四烯酸盐增加。