[发明专利]一种具有抗炎活性的多肽类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种具有抗炎活性的多肽类化合物或其药用盐，该多肽是从Sting的二元复合物晶体结构二者之间相互作用的关键残基序列中筛选鉴定获得，本发明提供的多肽类化合物，可以靶向STING从而产生抗炎效果，用于治疗膝骨关节炎。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种具有抗炎活性的多肽类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

骨性关节炎(osteoarthritis，OA)是一种高发病率和高致残率的退行性关节疾病，给患者、家庭和社会均造成了沉重的负担。据文献报道，目前全球OA患者已超过5亿，约占成年人人口的15％。伴随着人口老龄化进程的加剧，OA患病率呈逐渐上升趋势。目前，早期OA治疗药物首选非甾体类抗炎药物(NSAIDs)局部外用，而中重度OA患者以口服NASIDs和选择性环氧合酶抑制剂控制症状为主，主要侧重短期获益，长期用药可导致心血管毒性，胃肠道出血，肝肾损害等不良反应。针对现有治疗药物的局限性，开发靶向OA病理机制的安全有效药物改善关节微环境至关重要。

关节软骨细胞的凋亡和先天炎症通路的激活在OA的发生发展中发挥着关键作用。STING作为关节软骨细胞中炎症诱导衰老损伤的关键受体，可识别细胞质的环状二核苷酸，招募TBK1激酶及IRF3转录因子，使IRF3磷酸化和二聚体形成，诱导一型干扰素和炎症因子的表达，驱动炎症反应。而STING缺失或突变可延缓自发性骨关节炎中的炎症反应和软骨降解，并减轻成年小鼠DMM模型骨关节的损伤，表明STING可能是治疗OA的新靶点。理想的药物递送系统可提高药物的作用效果并降低给药剂量和毒副作用，多肽类药物因适应性广，安全性高且疗效显著，目前已广泛应用于哮喘、过敏、疼痛等疾病的治疗。基于靶向STING的多肽药物替代传统抗炎药物治疗关节炎具有巨大潜力，且目前尚未见报道。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种具有抗炎活性的多肽类化合物。

本发明的第二个目的是提供一种所述具有抗炎活性的多肽类化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种所述具有抗炎活性的多肽类化合物在制备治疗膝或骨关节炎的药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一方面提供了一种具有抗炎活性的多肽类化合物或其药用盐，该多肽是从Sting的二元复合物晶体结构二者之间相互作用的关键残基序列中筛选鉴定获得，结构选自以下结构的一种：

LAX₁SYYX₂GYLRL  (I)

X₃LRLILPELQARIRTYNQHYNNLLR  (II)

NFNVAHGLAWSYYIX₄  (III)

式(I)中，X₁选自色氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸；

X₂选自异亮氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸；

片段中成对的(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸可通过或不通过烯烃复分解反应进行环合；

式(II)中，X₃选自酪氨酸或IGY；

式(III)中，X₄选自甘氨酸、GYLRLIL序列、GYLRLILPELQ序列、GYLRLILPELQARIRTYN序列、GYLRLILPELQARIRTYNQHYNNL序列、GYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLL序列、GYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLR序列。