[发明专利]抗FGFR4抗体和胆汁酸螯合剂的组合

说明书

本发明涉及由针对FGFR4抑制的疗法引起的毒性作用的改善。具体而言，本发明涉及FGFR4抑制剂与能够降低胆汁酸水平的药剂的组合，及其在疾病治疗中的用途。

本申请是申请日为2016年5月18日、发明名称为“抗FGFR4 抗体和胆汁酸螯合剂的组合”的中国发明专利申请 No.201680038552.9的分案申请。

本发明涉及由针对FGFR4抑制的疗法引起的毒性作用的改善。具体而言，本发明涉及FGFR4抑制剂与能够降低胆汁酸水平的药剂的组合，并涉及其在治疗疾病中的用途。

可溶性成纤维细胞生长因子(FGF)及其跨膜受体涉及广泛的细胞功能，包括增殖、迁移、分化和存活。四种受体FGF1-4具有酪氨酸激酶结构域，并且通过一种18分泌糖蛋白FGF与其细胞外免疫球蛋白结构域的结合而被激活。配体结合导致FGFR二聚化，细胞内裂解酪氨酸激酶结构域的自身磷酸化和下游信号传导途径(诸如RAS依赖性促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径、AKT依赖性抗凋亡途径以及转录信号转导蛋白和激活物(STAT)信号传导)的激活。

已发现FGFR4在许多肿瘤类型中是重要的，在前列腺、乳腺、胰腺、垂体、肝细胞和妇科肿瘤中发生过表达。FGFR4已被认为是乳腺癌细胞系中的癌基因。在其它肿瘤类型中，FGFR4突变罕见，但单核苷酸多态性FGFR4 G388R增加稳定性，延长受体的活化并且与黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌和头颈癌中的不良预后相关。考虑到FGFR4 在多种肿瘤疾病中的作用，目前将FGFR4的抑制作为治疗过度增殖性病症的可能策略正在进行广泛测试。

此外，预期对FGFR4的抑制可成功治疗其它疾病，特别是心血管疾病，诸如高血压、左心室肥大(Faul等，J ClinUnvest,2011；121(11): 4393-4408)、慢性肾病(Jimbo和Shimosawa，Int.J Hypertension,2014)、肌营养不良(Zhao等，2006，2006,The Journal ofBiological Chemistry,281,429-438)和代谢疾病，特别是肥胖或糖尿病(Yu等；2013,PLosONE,8(7):e66923)。

FGFR4除了参与肿瘤和其它疾病的发展外，还在胆汁酸稳态的调节中起着重要的稳态生理作用。通过FGFR4的FGF15/19信号传导抑制了肝脏中的从头胆汁酸生成，将这些去垢剂样分子的肝脏和全身水平紧紧地维持在生理学阈值处。这可预防胆汁酸水平升高的病理性并发症诸如胆汁淤积性肝损伤和胆汁酸腹泻。

迄今为止未在人中测试过特定的FGFR4定向疗法，并且没有关于猴中的直接FGFR4抑制及其副作用的可用数据。从小鼠实验可知，通过其配体之一FGF19在肝中激活FGFR4导致催化肝细胞中胆汁酸合成的限速步骤的酶-Cyp7A1的表达降低(Inagaki等(2005),CellMetab.2,217–225)。因此这继而导致胆汁酸合成的抑制。与野生型动物相比，FGFR4基因敲除小鼠的特征在于小的耗竭胆囊和分泌胆汁酸增加2-3倍(Yu,C.，等(2000),J.Biol.Chem.275,15482-9)，然而没有明显的毒性作用。在食蟹猴中，测试了抗FGF19的抗体，发现其引起由胆汁酸水平升高引起的重度腹泻和体重减轻。所有被给予超过3 mg/kg抗体的动物必须被处死(Pai等，2012,Toxicol.Sci.126,446–456)。抗体介导的对成纤维细胞生长因子19的抑制导致食蟹猴胆汁酸合成增加和胆汁酸回肠吸收不良。胆汁酸是致癌物(Jansen PL,J Hepatol2007；47；434-5)，并且已知胆汁酸失调会促进肝细胞癌的发展。