[发明专利]卡莫氟在制备调节肠道菌群改善肠道屏障的药物中的应用

说明书

本发明涉及卡莫氟在制备调节肠道菌群改善肠道屏障的药物中的应用，涉及医药技术领域。本发明经过研究发现，卡莫氟能用于制备调节肠道菌群改善肠道屏障药物，可以特异性抑制肠道菌群中致病菌的毒力因子，恢复肠道屏障功能，并且可以减少内毒素血症、慢性炎症等的产生，达到治疗糖尿病的效果，此外还可抑制肠道致病菌的定植，恢复糖尿病正常的肠道菌群。既开辟了卡莫氟新的应用领域，也开辟了新的糖尿病治疗药物，具有积极的药学价值和广泛的社会意义。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及卡莫氟在制备调节肠道菌群改善肠道屏障的药物中的应用。

背景技术

肠道屏障是指肠道能够防止肠内的有害物质如细菌和毒素穿过肠粘膜进入人体内其他组织、器官和血液循环的结构和功能的总和，包括:肠粘膜上皮、肠粘液、肠道菌群、分泌性免疫球蛋白、肠道相关淋巴组织、胆盐、激素和胃酸等。正常情况下，肠粘膜上皮提供保护防止病原菌和共生菌的屏障从肠腔逃逸和激活全身免疫系统。

现有研究人类和啮齿动物的代谢性疾病模型中，发现肠道屏障受损引起的低级别炎症，特别是内毒素血症(即血浆中相对大量的肠道微生物来源的脂多糖)已被确定为与肥胖相关的代谢性疾病(例如胰岛素抵抗，2型糖尿病等)的发病和进展的一个重要因素。饮食中高脂肪含量和肠道屏障功能的改变被认为是内毒素血症的重要因素。肠道屏障可以隔离肠道内容物中各种细菌或病毒病原体；许多病原体通过产生毒素从而破坏肠道菌群或导致肠粘膜上皮细胞功能异常增加影响肠道屏障的通透性。糖尿病状态下代谢改变引起肠道微环境的变化会导致肠道微生物组改变，从而增加肠道致病性菌的定值。常见的致病性大肠杆菌有肠致病性大肠杆菌(EPEC)、肠产毒性大肠杆菌(ETEC)、肠侵袭性大肠杆菌(EIEC)、肠出血性大肠杆菌(EHEC)、肠黏附性大肠杆菌(EAEC)和弥散粘附性大肠杆菌(DAEC)，它们在宿主上皮细胞定植时形成病变，被称为附着和抹去(AE)病原体。而EPEC、EHEC通过紧密附着在肠道细胞上并分泌细菌效应物来操纵宿主细胞过程，引起肠道内容物中的毒力因子表达增加，会导致肠道上皮屏障功能的完整性受损，加重糖尿病的发生发展。由此可知，可以尝试从抑制糖尿病肠道微生物毒力因子的表达改善肠道屏障，作为治疗糖尿病的新靶点。

现有技术中对肠道屏障的治疗包括：(1)药物治疗增加肠道上皮细胞功能上调屏障蛋白表达；(2)粪便移植和益生菌的添加改变肠道菌群组成。但是均存在如下缺陷：一是药物治疗需长期服药有一定的副作用；二是粪便移植治疗伴随着肠道感染的风险且治疗过程繁琐；(3)益生菌治疗法无法靶向改善肠道病原体的致病性治疗效果局限。卡莫氟，英文名称：Carmofur，中文别名：密福禄，英文别名：Miforol、Yamfur，CAS号：61422-45-5，分子式为C₁₁H₁₆FN₃O₃，分子量为257.26，化学结构式为：卡莫氟是嘧啶的281类似物，衍生自5-氟尿嘧啶。现有技术中，Carmofur可靶向胸苷酸合酶(ThymidylateSynthase,TS)的活性，可以抑制细胞增殖和抑制细胞内神经酰胺酶，常作为治疗结直肠癌的抗肿瘤剂。

但是目前，尚未有关卡莫氟(Carmofur)抑制肠道菌群致病菌毒力因子表达，改善肠道屏障受损，治疗2型治疗糖尿病等代谢性疾病的报道。鉴于此，有必要提供一种新的调节肠道菌群改善肠道屏障的药物，以解决现有技术的不足。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供卡莫氟在制备调节肠道菌群改善肠道屏障的药物中的应用。目的是开辟卡莫氟新的应用领域，开辟新的糖尿病治疗药物。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：卡莫氟在制备调节肠道菌群改善肠道屏障的药物中的应用。

本发明分别进行了如下研究试验：

1)进行了卡莫氟小鼠灌胃试验，得出的试验结论是：卡莫氟可抑制糖尿病小鼠肠道中致病菌的毒力因子表达。