[发明专利]香菇多糖的核心片段-香菇六糖的高效合成方法

说明书

本发明涉及一种具有生物活性的、特别是可用作抗肿瘤药的香菇多糖的核心片段β‑（1→6）支链β‑（1→3）主链的香菇六糖的高效制备方法。本专利先制备出1‑6连接的二糖受体，单糖供体与二糖受体在路易斯酸的作用下，偶联获得模块中间体‑三糖供体，脱去三糖的苄基，作为三糖受体，与三糖供体在路易斯酸的作用偶联获得六糖，脱去保护基，获得香菇六糖，香菇九糖合成方法类似。

技术领域

本发明涉及具有生物活性的、特别是可用作抗肿瘤药的香菇多糖的核心片段-香菇六糖的高效合成方法，香菇九糖的制备方法类似。

背景技术

许多菌类多糖, 如 lentinan(香菇多糖)(来源于 Lentinus edodes, 香菇) ，grifolan(灰树花多糖)(来源于 Grifola frondosa, 灰树花), schizophyllan(裂褶菌多糖)(来源于Schizophyllum commune 裂褶菌)以及 pochyman(茯苓聚糖)(来源于 Poriacocos, 茯苓)等都具有抗肿瘤活性, 并且现在越来越受到人们的关注。

现代研究表明多糖的抗肿瘤活性主要是通过人体的免疫系统起作用而不是直接抑制肿瘤细胞的生长, 所以多糖抗肿瘤药物要比其它抗肿瘤药物对人体毒副作用小的多。香菇多糖是一种胸腺依赖型T细胞导向并有巨噬细胞参与的特殊免疫佐剂。它能识别脾脏及肝脏中抗原的巨噬细胞，促进淋巴细胞活化因子的产生，释放各种辅助性T细胞因子，增强宿主腹腔巨噬细胞吞噬率，当宿主机体注射香菇多糖数小时后，一些具生理活性的血清因子如急性期蛋白诱导因子、血管扩张和出血诱导因子、IL-1生成诱导因子、IL3和集落刺激因子的水平达到峰值。这些因子作用于淋巴细胞、肝细胞、血管内皮细胞后，产生许多有效免疫应答，同时导致胸腺内的前体T细胞趋于成熟、分化、增殖并向外周释放。目前我国批准了一些香菇多糖的药物. 这些具有生物活性多糖的共同结构特征是含有β-(1→6)支链β-(1→3)主链的葡聚寡糖。这些多糖多来源于Lentinus edodes（香菇）的lentinan香菇多糖。然而像大多数天然提取的多糖一样，lentinan(香菇多糖)不能获得很高的纯度, 而且分子量常常不确定, 因而大大影响了它在临床上的应用。

本发明涉及的香菇多糖的核心片段β-（1→6）支链β-（1→3）主链的香菇六糖、香菇九糖，采用路线极简、操作方便、高效的合成方式制备，通过此化学法获得的香菇六糖、香菇九糖纯度高，产率高，品质可控。目前已有六糖、七糖的化学制备方法的报道，但其反应操作性复杂、操作困难，中间体后处理复杂，含有杂质时容易使反应失败，对技术人员要求极高，无法进行产业化。本专利提供的方法反应合成路线简单、选择性强，原料利用率高，对操作人员技术要求不高，产率高，适合产业化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种路线极简、操作方便、高效的合成方法，来合成具有生物活性的、特别是可用作抗肿瘤药作用的β-（1→6）支链β-（1→3）主链的香菇六糖、香菇九糖。

本发明的目的是这样实现的：以2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-硫乙基葡萄糖1为糖基受体，以4,6-苄叉基-2,3-二-O-苯甲酰基-硫乙基葡萄糖3为糖基供体，在TMSOTf的作用下偶联获得二糖4，脱去苄基后得到二糖受体5，以2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-硫乙基葡萄糖1用苯甲酰基保护后得到2,4,6-三-O-苯甲酰基-3-O-苄基-硫乙基葡萄糖2为单糖供体，单糖供体2与二糖受体5在TMSOTf的作用下得到三糖供体6。

三糖供体6脱去苄基后得到三糖受体7。

三糖供体6与三糖受体7在TMSOTf、NIS的作用下偶联获得六糖8，脱去苄基后得到六糖9，再脱除所有的保护基即得到目标产物香菇六糖10。

以六糖8为糖基供体，与三糖受体7在TMSOTf、NIS的作用下偶联获得九糖11，脱除苄基得到九糖12，再脱除所有保护基得到目标香菇九糖13。

本发明的合成方法在于：