[发明专利]醛糖还原酶阻化剂及其在制备用于治疗肺癌的药物中的应用

说明书

本发明提供了一种醛糖还原酶阻化剂，所述阻化剂的有效成分包括奥氮平、槲皮素和黄芩苷中的一种或多种；还提供了其在制备用于治疗肺癌的药物中的应用。本发明首次发现奥氮平作为醛糖还原酶阻化剂能够显著抑制肺癌细胞活性，引起细胞凋亡，其作用机制是抑制肺癌细胞谷氨酸代谢、糖酵解和TCA循环的代谢通路导致ATP供应不足所致。联合天然产物醛糖还原酶阻化剂(槲皮素或黄芩苷)使用均能显著抑制醛糖还原酶的活性，且效果更好。更重要的是，醛糖还原酶阻化剂中奥氮平已为上市药物，安全性高，临床主要用于治疗精神分裂症和躁狂发作。本发明首次发现奥氮平单用或结合天然产物醛糖还原酶阻化剂可用于治疗肺癌，将使更多肺癌患者获益。

技术领域

本发明涉及医药用途技术领域，具体涉及一种醛糖还原酶阻化剂及其在制备用于治疗肺癌的药物中的应用。

背景技术

肺癌主要分为两大类小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞肺癌是肺癌的主要一个亚型，约占全部肺癌的80%-85%。针对早期和局部晚期的非小细胞肺癌患者，手术切除或联合放化疗是目前的一线治疗方式，但是有效率较低。迄今为止，在肺癌的治疗效果只有免疫疗法比较好，鉴于价格昂贵，很多肺癌患者一线治疗依然选择化疗。肺癌的生存预后也仍不容乐观，尝试和开发新的药物是迫在眉睫之事。

醛糖还原酶(aldose reductase， AR) 属于醛酮还原酶超家族的成员，为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosohate， NADPH）依赖性氧化还原酶，是多元醇代谢通路的关键限速酶。该类酶在不同物种的多种细胞和组织中表达，广泛存在于神经、肌肉、晶状体、脑、肾脏、肺脏等动物体组织器官中。AR会催化饱和的和不饱和的醛(包括醛糖和单糖，以及大量其它底物)的还原，例如催化葡萄糖还原成山梨醇。由于山梨醇自身极性强不易通过细胞膜，会在细胞内蓄积，使细胞通透性发生改变，并使细胞中的Na⁺-K⁺-ATP酶活性下降，造成肌醇流失，导致细胞代谢与功能的损伤。综上，AR在癌症、糖尿病并发症、缺血/再灌注诱导的肝损伤和心脏脂质积聚中发挥着重要作用。寻找经济、高效、低毒的AR阻化剂对于癌症、糖尿病、心肌梗塞和缺血性损伤、哮喘、移植和有害的炎性应答等疾病的治疗具有极其重要的意义。

AR阻化剂按来源分为3类：植物来源的天然产物、微生物来源的抗生素和人工合成化合物。大多数人工合成的AR阻化剂由于疗效低、毒副作用大而未通过临床试验。目前，可供临床使用的AR阻化剂非常少。因此，寻找新的高效、低毒AR阻化剂迫在眉睫。

发明内容

针对上述存在的技术局限性，本发明提出了一种醛糖还原酶阻化剂及其在制备用于治疗肺癌的药物中的应用，克服了背景技术中提到的不足和缺陷。

为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

本发明的发明点是提供了一种醛糖还原酶阻化剂，所述阻化剂的有效成分包括奥氮平、槲皮素和黄芩苷中的一种或多种。

奥氮平已为上市20余年的药物，临床主要用于治疗精神分裂症和躁狂发作，不良反应较少。本发明首次发现该药物可有效抑制醛糖还原酶AR活性，可以作为治疗肺癌的候选药物。此外，植物是AR阻化剂的丰富来源，天然产物很少引起严重的不良反应。目前，天然产物AR阻化剂越来越广泛地应用于疾病治疗，并成为人工合成药物之外的最佳选择。

进一步的，上述的一种醛糖还原酶阻化剂，所述阻化剂的有效成分为奥氮平、奥氮平复配榭皮素、奥氮平复配黄芩苷、奥氮平复配榭皮素和黄芩苷。