[发明专利]5-HT2A受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用

说明书

本发明提供了一种具有中枢神经系统疾病治疗作用的式I结构的化合物，其具有5‑HT2A受体拮抗剂或反向激动剂活性，并且对5‑HT2A受体的选择性高、心脏毒性低、代谢稳定性好，可以用于治疗某些精神疾病(如抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、失眠、自闭症)及与中枢神经系统退行性疾病(如阿尔兹海默症、帕金森病、亨廷顿病、路易小体痴呆症)相关或者并发的精神紊乱症状。

本申请为2020年1月21日提交的，发明名称为“5-HT2A受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用”的中国专利申请202010076067.9的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种具有中枢神经系统疾病治疗作用的5-HT2A受体拮抗剂或反向激动剂及其应用。所述化合物可以用于治疗某些精神疾病(如抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、失眠、自闭症)及与中枢神经系统退行性疾病(如阿尔兹海默症、帕金森病、亨廷顿病、路易小体痴呆症)相关或者并发的精神紊乱症状。

背景技术

血清素或5-羟色胺(5-HT)在人体生理功能中发挥着极为重要的作用。在中枢神经系统中，5-HT是一种重要的神经递质和神经调节剂，在调控多种行为如睡眠、饮食、活动、学习和记忆、机体体温、血压以及病理状态(如焦虑、躁狂、精神分裂、肥胖、药物成瘾、偏头痛和高血压)方面发挥着极为重要的作用(Alenina N，et al.，(2009)ProcNatl Acad SciUSA，106，10332-10337；Filip M，et al.，(2005)Pharmacol Rep，57，685-700；Greek AR，(2006)Br J Pharmacol，147，Suppl 1：S145-S152)。5-HT通过其受体发挥作用，根据结构(氨基酸序列)、生化(信号转导的后受体机制)和药理学差异将5-HT受体分为7个家族(5-HT1～5-HT7)以及至少15个不同亚型(Barnes NM，et al.，(1999)Neuropharmacology，38，1083-1152；Hannon J，et al.，(2008)Behav Brain Res，195，198-213；Hoyer D，et al.，(2002)Pharmacol Biochem Behav，71，533-554；Pauwels PJ.(2003)Tocris Reviews，No.25)。不同亚型受体的分布、配体偏好以及相关功能各不相同。

5-HT2A亚型受体在中枢神经系统呈广泛而离散的表达，在参与调节高级认知和情感功能的大脑皮质、边缘、海马、下丘脑和基底神经节中表达最高。5-HT2A受体在多巴胺、GABA、谷氨酸和Ach神经元上表达并起着树突状异质受体的作用(Buhot MC，(1997)CurrOpin Neurobiol，7，243-254；Leysen JE，(2004)Curr Drug Targets CNS Neuro Disord，3，11-26)。和大多数5-HT受体一样，5-HT2A受体为G-蛋白偶联受体，它通过激活鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)完成信号转导，导致第二信使分子如环腺苷酸(cAMP)、肌醇磷酸酯(inositol phosphates)以及二酰甘油(diacylglycerol)水平升高或降低。这些第二信使分子调节多种胞内酶的功能(如激酶和离子通道)，最终影响细胞兴奋性和细胞功能。