[发明专利]一种针对抗间皮素的抗体及其应用

说明书

本发明提供一种针对抗间皮素的抗体及其应用。所述抗体的CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID NO.10所示的序列。本发明的结合抗间皮素的抗体可特异性的结合间皮素抗原，且亲和力较好，将其作为抗原结合结构域构建嵌合抗原受体和CAR‑T细胞，对间皮素阳性的肿瘤细胞具有明显的杀伤活性。

本申请是申请号为202111643701.3专利申请的分案申请(原申请的申请日为2021年12月29日，发明名称为一种抗间皮素的纳米抗体及其应用)。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种针对抗间皮素的高亲和力抗体及其应用。

背景技术

间皮素(mesothelin，MSLN)是一种细胞表面糖蛋白，MSLN的cDNA包含一段1884bp的开放阅读框，共有17个外显子，编码由628个氨基酸组成的相对分子质量约为69kDa的前体蛋白，经糖基化后被弗林蛋白酶切割产生相对分子质量分别约为40kDa和31kDa的2个蛋白，羧基端的疏水序列被糖基磷脂酰肌醇取代并锚定在细胞膜上，分子量约为40kDa，称为间皮素；氨基端部分释放进入血液或进一步降解，分子量约为31kDa，称为巨核细胞集落刺激因子(megakaryocyte-potentiating factor，MPF)(参见：Chang,K.Pastan,I.Molecular cloning of mesothelin,a differentiation antigen present onmesothelium,mesotheliomas,and ovarian cancers.Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America 93,136-140,doi:10.1073/pnas.93.1.136(1996).)。目前研究表明MSLN参与调控细胞的存活、增殖以及迁移，并且能使细胞抵抗部分细胞毒性药物的杀伤(Tang,Z.,Qian,M.Ho,M.The role of mesothelinin tumor progression and targeted therapy.Anti-cancer agents in medicinalchemistry 13,276-280,doi:10.2174/1871520611313020014(2013).)。

MSLN是一种分化抗原，在胰腺癌、恶性间皮瘤、卵巢癌和非小细胞肺癌等肿瘤组织中高表达(参见：Baldo,P.Cecco,S.Amatuximab and novel agents targetingmesothelin for solid tumors.OncoTargetsand therapy 10,5337-5353,doi:10.2147/ott.s145105(2017).)。免疫组织化学染色表明：在大多数的胰腺癌组织中(75％-100％)MSLN表达呈阳性，然而，在大多数的慢性胰腺炎组织(80％-100％)和几乎所有正常胰腺组织中MSLN表达呈阴性(参见：Baruch,A.C.et al.Immunocytochemical study of theexpression of mesothelin in fine-needle aspirationbiopsy specimens ofpancreatic adenocarcinoma.Diagnostic cytopathology 35,143-147,doi:10.1002/dc.20594(2007).；Ibrahim,D.A.Abouhashem,N.S.Diagnostic value of IMP3 andmesothelin in differentiating pancreatic ductal adenocarcinoma from chronicpancreatitis.Pathology,research and practice 212,288-293,doi:10.1016/j.prp.2016.01.007(2016).)。上皮恶性胸膜间皮瘤(Epithelial malignant肋膜间皮瘤，MPM)普遍表达间皮素，而肉瘤样胸膜间皮瘤不表达间皮素，大多数浆液性上皮性卵巢癌和相关的原发性腹膜癌表达间皮素。