[发明专利]一种具有抗炎活性的夫西地酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一种具有抗炎活性的夫西地酸衍生物及其制备方法和应用。所述夫西地酸衍生物具有通式I、通式II、通式III所示的结构：有益效果：本发明首次在夫西地酸C‑3位以3,3’‑二硫代二丙酸和邻苯二甲酸作为连接链连接羟胺基团，其抗炎活性与夫西地酸相比均提高。本发明在夫西地酸C‑3位以邻苯二甲酸作为连接链连接含氮杂环，首次发现含氮杂环的引入可以提高夫西地酸的抗炎活性。

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一种具有抗炎活性的夫西地酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

炎症是一个复杂的生物学过程，其调节由传染源、过敏原、自由基、高度精炼的食物和久坐的生活方式等各种触发因素引起的免疫反应。炎症过度、持续时间过长可能导致多种疾病，严重威胁人体健康，如关节炎、败血症，甚至癌症。目前，常用的非甾体抗炎药共有的不良反应包括中枢神经系统症状(疼痛、眩晕、耳鸣等)、心血管损害(高血压、浮肿、心肌梗死、心衰等)、胃肠道症状(上腹痛、纳差、呕吐、溃疡、出血等)、造血系统改变(血小板减少)、肝肾功能不全、哮喘和皮肤药疹等，限制其临床应用。因此，亟需开发结构新颖、疗效良好的抗炎药。

夫西地酸(Fusidic acid，以下简称FA)是一种从真菌中分离得到的四环三萜，FA及其衍生物具有广泛的药理活性，包括抗菌、抗疟、抗肿瘤、肿瘤多药耐药逆转、抗炎、抗真菌和抗病毒等，临床上用于全身和局部葡萄球菌感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染，如现有技术CN201811105318.0具有抗肿瘤活性的夫西地酸衍生物及其合成制备方法，该专利是在C-3位进行的结构修饰，其主要通过酯化反应连接末端含氨基的基团，在构效关系上C-3位末端具有氨基对夫西地酸衍生物发挥抗肿瘤活性很重要。

自1962年上市以来，其研究主要集中在抗菌方面，如现有技术CN201610284210.7一种夫西地酸化学修饰物及其制备方法和应用，该专利保护的是夫西地酸在抗菌中的应用。有前期研究表明，夫西地酸具有抗炎活性，但效果不良好，因此进一步进行化学修饰，拓展该领域的研究，开发新型有效的抗炎药物是必要的。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提供一种具有抗炎活性的夫西地酸衍生物。

一种具有抗炎活性的夫西地酸衍生物，所述夫西地酸衍生物具有通式I、通式II、通式III所示的结构：

其中：

R₁代表如下结构中的一种：

R₂代表如下结构中的一种：

R₃代表如下结构中的一种：

进一步的，所述夫西地酸衍生物是如下化合物中的至少一种：

3α-[(3-二硫代-O-烯丙基丙酰胺)丙酰氧基]-16β-乙酰氧基-11α-羟基-4α,8α,14β-三甲基-18-去甲-5α,10β-胆甾-(17Z)-17(20),24-二烯-21-酸苄酯；

3α-[(3-二硫代-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺)丙酰氧基]-16β-乙酰氧基-11α-羟基-4α,8α,14β-三甲基-18-去甲-5α,10β-胆甾-(17Z)-17(20),24-二烯-21-酸苄酯；

3α-[(3-二硫代-O-(四氢-2H-吡喃)丙酰胺)丙酰氧基]-16β-乙酰氧基-11α-羟基-4α,8α,14β-三甲基-18-去甲-5α,10β-胆甾-(17Z)-17(20),24-二烯-21-酸苄酯；