[发明专利]与α-突触核蛋白具有高亲和力的D-π-A结构三取代烯烃及其制备方法、应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一系列具有D‑π‑A结构的三取代烯烃类化合物及其制备方法，以及此类化合物作为检测路易病理学(包括路易体和路易神经突起)的荧光探针的应用。本发明提供的三取代烯烃类化合物，具有D‑π‑A结构，其结构通式如式(I)所示。该通式(I)的化合物或其药用可接受的盐、酯、酰胺或前药与α‑突触核蛋白具有较高亲和性及较高区分性，因而可荧光检测组织样本中的α‑突触核蛋白聚集体，以及用于脑内α‑突触核蛋白的功能显像剂。当用于核医学显像时，需使用合适的放射性同位素对其进行标记。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一系列具有D-π-A结构的三取代烯烃类化合物及其制备方法，以及此类化合物作为检测路易病理学(包括路易体和路易神经突起)的荧光探针的应用。

背景技术

α-突触核蛋白是一种由140个氨基酸构成的小分子蛋白，正常生理条件下，以随机螺旋形态广泛分布于大脑和周围神经系统之中。

目前，α-突触核蛋白的生理功能尚未完全明确，较为广泛的认识是其对于突触的正常功能及可塑性起着重要的调节和维护作用。在一些特殊疾病中，可溶性的α-突触核蛋白会异常折叠，形成高度有序的β-折叠结构，并进一步诱发聚集，形成寡聚体和纤维，最终形成不溶性细胞包涵体。此类疾病包括帕金森症(Parkinson’s disease,PD)、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies,DLB)、多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA)和一些罕见疾病，这些疾病也统称为α-突触核蛋白病。

帕金森病是最常见的α-突触核蛋白病，也是仅次于阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD)的世界第二大神经退行性疾病。目前帕金森症的确诊主要依据家族病史与临床症状，没有有效的成像技术辅助。但由于帕金森症病理过程的开始与临床症状的表现之间存在很长的时间间隔，因此实现帕金森症的早期发现与确诊十分困难。

在PD病人的多巴胺能神经元中，α-突触核蛋白会病理性聚集为纤维形态并沉积为路易小体(Lewy bodies,LBs)和路易神经突(Lewy neuritis,LNs)，统称为路易病理学，这使得PD区别于其他具有相似临床特征的疾病。同时，根据Braak分析，PD的病理过程可分为六个阶段，早期的退化从嗅球和嗅核开始，然后逐渐过渡到黑质、中脑和基底节，其疾病进展与路易病理学的出现与扩散密切一致。因此，α-突触核蛋白成为PD疾病临床前诊断的重要生物标志物，为进一步了解和精准监测疾病状态提供了一个窗口。

近年来，随着成像技术的发展，光学成像手段因其价格低廉，结果直观等优势，已被广泛应用于对病理性蛋白的体外组织切片染色和实验动物活体成像，以助于疾病进程的监测与动物模型的建立。

目前，靶向α-突触核蛋白的荧光探针根据用途大致可被归为两类，即用于体外纤维监测与用于组织或细胞内染色成像。早期探针包括萘磺酸盐衍生物(ANS与TNS系列)、花腈类化合物(T-284、SH-516、SL-631、JC-1等)、3,5-二苯基吡唑衍生物(Anle138b等)与聚集诱导发光类化合物TPE-TPP，它们限于自身电荷、活性或荧光性质等原因，主要用于体外监测α-突触核蛋白的聚集过程；后期，随着苯并呋喃酮衍生物类探针Tg-52与苯并噻唑衍生物类探针PP-BTA-4与RB1的发现，组织切片层面与细胞层面的α-突触核蛋白染色得以初步实现。

但总体来讲，可用于组织染色与实验动物成像的α-突触核蛋白荧光探针数量十分有限。另外，由于在α-突触核蛋白病的病理过程中经常同时伴随淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)的异常聚集，使得发展α-突触核蛋白的特异性荧光探针尤其充满挑战，具有高亲和性与有区分性的特异性α-突触核蛋白探针仍然需要不断发展。

发明内容

本发明的目的是提供一种与α-突触核蛋白具有高亲和性及区分性的具有D-π-A结构的三取代烯烃类化合物及其制备方法，以及其用于荧光检测帕金森病人脑中路易病理学的用途。