[发明专利]哇巴因化合物作为在制备抗病毒药物中的应用

说明书

本发明涉及哇巴因化合物作为在制备抗病毒药物中的应用，包括：哇巴因化合物在制备抗HTLV‑2病毒、HIV‑1病毒、MMTV病毒、SARS病毒、RSV病毒或SIV病毒的药物中的应用。本发明的有益效果是：哇巴因化合物能够显著降低HTLV‑2病毒、HIV‑1病毒、MMTV病毒、SARS病毒、RSV病毒或SIV病毒的mRNA在翻译Gag‑Pol融合蛋白时程序性核糖体移码的效率，使Pol蛋白的翻译效率大幅度降低，从而导致细胞内无法产生蛋白酶、整合酶和逆转录酶，致使病毒无法有效包装，最终导致病毒的产量急剧降低，具有良好的抗病毒效果。

技术领域

本发明涉及哇巴因(Ouabain)化合物的用途，尤其涉及在制药领域中的用途。

背景技术

蛋白质由基因编码，是遗传信息表达的主要终产物。蛋白质在机体内的合成过程，实际上就是遗传信息从DNA经mRNA传递到蛋白质的过程，此时mRNA分子中的遗传信息被具体的转变成蛋白质的氨基酸排列顺序，因此这一过程也被称为翻译。由于病毒本身基因组比较小，它只能借助于宿主的翻译机器来实现自身基因的表达从而完成自身的生命过程。

在蛋白翻译过程中的主要机器就是核糖体，核糖在在翻译的起始、延伸阶段都有各种特异性的机制来保证翻译过程中氨基酸的准确排列顺序，其中之一就是密码子的连续性，即核糖体在mRNA上的转位为一个密码子，也就是核糖体都是按照连续3个核苷酸的方式向mRNA的3’端移动，直至遇见终止密码子而完成翻译的过程。在翻译过程中，如果核糖体移动序列不是3的倍数，通常会出现下游编码序列的改变，翻译出一个错误的蛋白质，从而导致蛋白的彻底失活。

但是，目前在有些病毒中，当核糖体在翻译病毒mRNA过程中遇到特殊的序列时，会特异性的让核糖体发生移码现象，这种情况被称之为程序性核糖体移码(ProgrammedRibosomal Frameshifting)。如果核糖体在翻译过程中向后移动一个核苷酸，被称之为-1PRF。目前已知的具有-1PRF调控机制的病毒有HTLV-2，MMTV，HIV-1，SARS，SARS-Covid19，RSV，SIV等7种。

程序性核糖体移码并不是发生在这些病毒mRNA的任意位置，而是需要一段特殊的RNA序列，这段序列包含了两个典型的特征，滑动序列和茎环序列，这个序列特征在目前的7种病毒中都能够被找到。首先滑动序列(Slippery Sequences)通常由一段七个核苷酸XXXY YYZ组成，其中X和Y分别指代相同的序列。茎环结构在滑动序列的下游，可以形成RNA二级结构而有效促进程序性核糖体移码的发生。

尽管目前的抗逆转录病毒治疗取得了很大进展，但HIV-1导致的艾滋病仍是一个全球性的健康问题，这种情况使得开发抗HIV-1的新药和研究这种病毒新的治疗靶点成为当务之急。HIV-1的移码效率控制着Gag：Pol的比例，这一比率的偏离，特别是移码效率的降低会导致Pol蛋白含量的减少进而使细胞内无法产生病毒所需的酶蛋白。因此，改变-1PRF的效率可以成为抗HIV-1的新靶点。

哇巴因主要来源于夹竹桃科植物苦毒毛旋花,属于强心苷类药物，可抑制细胞膜上Na+/K+-ATP酶,使细胞内Ca2+浓度增加,心肌收缩力增强,故临床上常用于心力衰竭等疾病。哇巴因的结构式为：

哇巴因在临床上常用于心力衰竭等疾病，并获得了FDA的批准在美国上市，但是目前没有相关的授权专利和文献表明哇巴因可以通过抑制程序性核糖体移码而对某些特定病毒具有治疗作用。

发明内容

本发明的目的在于提供哇巴因化合物的新用途，即在制药领域中的新应用。

实际上，本发明涉及哇巴因化合物在制备治疗因HTLV-2(人嗜T淋巴细胞II型)病毒感染所引起的淋巴瘤的药物中的应用。

在该应用中，所述药物基于抑制程序性核糖体移码阻止HTLV-2病毒的产生。