[发明专利]ADK抑制剂在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用

说明书

本发明提供了ADK抑制剂在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用。本发明对脊髓损伤修复的具体机制进行了深入研究，发现ADK同时参与了细胞自噬与脊髓损伤修复，进一步通过多种实验手段验证了ADK通过自噬参与脊髓损伤修复；同时本发明也发现通过ADK抑制剂干扰ADK蛋白的表达可以明显增强细胞自噬。另外，本发明还明确了损伤神经元中共表达ADK和ATG101，ADK和ATG101可以共同调控损伤神经元的修复，过表达ATG101可以逆转过表达ADK对损伤神经元修复的抑制作用。本发明为脊髓损伤修复的药物开发提供了新的治疗靶点，为临床中脊髓损伤修复的干预和治疗提供了切实的实验证据和科学依据。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及ADK抑制剂在制备治疗脊髓损伤的药物中的应用。

背景技术

脊髓损伤一直是一个全球性的难题，近年来，随着对脊髓损伤病理机制研究的不断深入，虽然取得了一定的进展，但是如何克服脊髓损伤后神经元突起再生仍然是人类的巨大挑战。最近越来越多的研究表明通过调控细胞骨架的运动，改变脊髓损伤的微环境，给予神经生长促进因子，或者给予干细胞的移植等可以部分的修复受损的神经元、促进轴突的再生、促进运动和感觉功能的恢复。但是，如何精细地调控神经元再生的时间、路径，如何有效控制再生区域的微环境促进神经元突起再生等等一系列问题都亟待解决。

目前有关脊髓损伤的治疗策略很多，从药物治疗、手术治疗到细胞治疗和康复训练，所有这些治疗措施在脊髓损伤的恢复过程中都起到了积极的作用。虽然医务工作人员竭尽全力对脊髓损伤患者进行治疗，使其死亡率从20世纪初期的50%降低到目前的6%左右，但脊髓损伤后的功能恢复仍不能令人满意。截瘫是一种比较常见的严重伤残，常引起各种并发症，严重影响患者的生活质量。急性脊髓损伤后，持续的机械压迫引起脊髓微循环障碍，导致局部缺血和损伤区域的进一步扩大。外科手术治疗主要通过硬膜外减压，解除骨性结构、椎间盘以及韧带对脊髓的压迫，减轻脊髓压力从而改善局部微环境，达到促进神经功能恢复的目的。

在脊髓损伤的临床前期试验中，观察到甲基强的松龙能够通过上调抗炎因子的释放，降低氧化应激反应程度，抑制细胞内钾离子的耗竭和脂质过氧化，从而发挥神经保护作用。但是，在一项大样本、多中心、随机对照研究中发现，大剂量甲基强的松龙疗法并不能使脊髓患者的临床症状得到改善，反而会增加胃肠道出血等不良事件的发生。在其他药物治疗方面，目前只有少数药物正在进行的临床试验的药物（利鲁唑、格列本脲、硫酸镁、尼莫地平和米诺环素）对脊髓损伤患者的神经具有保护能力。研究表明，微管（Microtubulin，MT）稳定剂也可作为中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）各种疾病的候选治疗药物，从脑肿瘤到脊髓损伤，以及一些神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。虽然这些药物已经被证明可以减少细胞死亡和减少损伤的进展，但它们并不能非常有效的促进神经再生和脊髓组织修复。所以，临床上也面临着对于脊髓损伤的患者无药可用的窘境。

ADK（ Adenosine Kinase，腺苷激酶）属于一种核苷激酶，其主要功能在于催化ATP与ADP之间的转变，ADK催化底物的过程伴随ADK从闭合状态到开放状态的蛋白质构象变化。ADK广泛存在于各种动物中，并在神经系统中大量表达，其包括有两种剪接体，分为长型和短型，其中长型ADK包含了核定位序列，主要分布于细胞核，而短型ADK则定位于细胞质，其比长型ADK少了20个氨基酸。