[发明专利]抗EGFR抗体药物偶联物

权利要求书

1.一种抗人表皮生长因子受体(hEGFR)抗体药物偶联物(ADC)，其包含经由接头与抗人表皮生长因子(hEGFR)抗体连接的药物，其中该药物是根据结构式(IIa)、(IIb)、(IIc)、或(IId)的Bcl-xL抑制剂：

(IIa)

(IIb)

(IIc)

(IId)

其中：

Ar¹选自以及并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、硝基、低级烷基、低级杂烷基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基；

Ar²选自或其N-氧化物，并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、硝基、低级烷基、低级杂烷基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基，其中R¹²-Z^2b-、R’-Z^2b-、#-N(R⁴)-R¹³-Z^2b-、或#-R’-Z^2b-取代基在Ar²的任何能够被取代的原子处附接至Ar²；

Z¹选自N、CH、C-卤基、C-CH₃和C-CN；

Z^2a和Z^2b各自彼此独立地选自键、NR⁶、CR^6aR^6b、O、S、S(O)、S(O)₂、-NR⁶C(O)-、-NR^6aC(O)NR^6b-、以及-NR⁶C(O)O-；

R’是其中在附接至R’的情况下，#在R’的任何能够被取代的原子处附接至R’；

X’在每次出现时选自-N(R¹⁰)-、-N(R¹⁰)C(O)-、-N(R¹⁰)S(O)₂-、-S(O)₂N(R¹⁰)-、以及-O-；

n选自0-3；

R¹⁰在每次出现时独立地选自氢、低级烷基、杂环、氨基烷基、G-烷基、以及-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-NH₂：

G在每次出现时独立地选自多元醇、具有4至30个之间的重复单元的聚乙二醇、盐、和在生理pH下带电的部分；

SP^a在每次出现时独立地选自氧、-S(O)₂N(H)-、-N(H)S(O)₂-、-N(H)C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)-、亚芳基、亚杂环、和任选地取代的亚甲基；其中亚甲基任选地被-NH(CH₂)₂G、NH₂、C_1-8烷基、和羰基中的一个或多个取代；

m²选自0-12；

R¹选自氢、甲基、卤基、卤代甲基、乙基、和氰基；

R²选自氢、甲基、卤基、卤代甲基和氰基；

R³选自氢、甲基、乙基、卤代甲基和卤代乙基；

R⁴选自氢、低级烷基和低级杂烷基，或与R13的原子一起形成具有3至7个之间的环原子的环烷基或杂环基环；

R⁶、R^6a和R^6b各自彼此独立地选自氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的低级杂烷基、任选地取代的环烷基和任选地取代的杂环基，或与来自R⁴的原子和来自R¹³的原子一起形成具有3至7之间的环原子的环烷基环或杂环基环；

R^11a和R^11b各自彼此独立地选自氢、卤基、甲基、乙基、卤代甲基、羟基、甲氧基、CN、和SCH₃；

R¹²任选地是R’或是选自氢、卤基、氰基、任选地取代的烷基、任选地取代的杂烷基、任选地取代的杂环基、和任选地取代的环烷基；

R¹³选自任选地取代的C_1-8亚烷基、任选地取代的杂亚烷基、任选地取代的亚杂环、和任选地取代的亚环烷基；并且

#代表与接头L的附接点；

其中该hEGFR抗体具有以下特征：

该抗体结合氨基酸序列CGADSYEMEEDGVRKC(SEQ ID NO：45)内的表位或在竞争性结合分析中与第二抗hEGFR抗体竞争结合表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)(SEQ ID NO：33)，其中第二抗EGFR抗体包含含有SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO：5所示氨基酸序列的轻链可变结构域；并且

该抗体与EGFR(1-525)(SEQ ID NO：47)结合，其中如通过表面等离子体共振所测定的，解离常数(K_d)为约1x10^-6M或更低。