[发明专利]一种顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法

说明书

本发明涉及一种顺式‑2,6‑二甲基吗啉的制备方法，包括如下步骤：(1)以手性碳酸丙烯酯和氨基甲酸叔丁酯为原料，反应得到中间体Ⅰ。本发明以手性碳酸丙烯酯和氨基甲酸叔丁酯为起始物料，原料简单易得，成本低，路线简短，反应条件温和，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法。

背景技术

顺式-2,6-二甲基吗啉是合成抗病毒、抗肿瘤药物的重要中间体。

在现有技术中，合成2,6-二甲基吗啉的方法主要有以下三种：

第一种方法：用二异丙醇胺在浓硫酸的催化下高温脱水环合，然后真空分馏出顺-反式异构体(US3083202)，反应式如下：

上述方法存在的问题是缩合得到的顺反异构体中顺式异构体比例较低，分离困难。

第二种方法：用手性异丙醇胺先与苯甲醛缩合，随后经硼氢化钠还原得到苄基保护的异丙醇胺，然后与α-溴代丙酸缩合得到苄基保护的2,6-二甲基-3-氧代-吗啉，最后经氢化铝锂还原、脱苄基得到顺式-2,6-二甲基吗啉(JACS，2009,131,11:3991-3997)，反应式如下：

上述方法存在的问题是使用氢化铝锂还原，反应条件要求较高，生产过程中对安全防护的要求特别高。

第三种方法：以苄胺和手性环氧丙烷为原料，经缩合、硫酸脱水、氢化脱苄基得到顺式-2,6-二甲基吗啉(CN108101860)，反应式如下：

上述方法存在的问题是反应中用到有毒性和刺激性的手性环氧丙烷，缩合之后同样需要氢化脱除苄基，增加了反应成本，同时对技术和设备的要求更高。

因此，需要寻求新的顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法，该方法原料简单易得，成本低，路线简短，反应条件温和，收率高，适合工业化生产。

为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案是：

一种顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法，包括如下步骤：

(1)以手性碳酸丙烯酯和氨基甲酸叔丁酯为原料，反应得到中间体Ⅰ。

优选地，还包括如下步骤：

(2)步骤(1)得到的中间体Ⅰ经缩合，脱保护基得到顺式-2,6-二甲基吗啉。

优选地，步骤(1)的反应在碱的作用下进行。

优选地，碱选自有机碱或无机碱。

进一步优选地，无机碱选自氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾，优选为氢化钠。

进一步优选地，有机碱选自叔丁醇钾。

优选地，在步骤(1)中，手性碳酸丙烯酯与氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为2:1～2.5:1，优选为2.3:1。

优选地，在步骤(1)中，反应在溶剂中进行，溶剂选自甲苯、正己烷、环己烷、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，优选为甲苯。

优选地，在步骤(1)中，反应温度为0～150℃，优选为100-120℃。

优选地，步骤(2)的反应在酸的作用下进行，酸选自有机酸或无机酸；