[发明专利]一种盐酸法舒地尔中间体高哌嗪的合成新方法

说明书

本发明涉及一种盐酸法舒地尔中间体高哌嗪的合成新方法，属于化学合成技术领域。首先乙二胺与丙二酰氯成环反应得到环二酰胺，再经氢化铝锂还原酰胺键得到高哌嗪。该合成路线反应物料均是商业化可获得的廉价原料，无昂贵的贵金属催化剂，成本较低；反应不涉及催化加氢、高温高压等苛刻反应，反应条件温和，安全风险较低；反应步骤少，操作简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种盐酸法舒地尔中间体高哌嗪的合成新方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

盐酸法舒地尔是一种新型的5-异喹啉磺胺衍生物，是首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药物，通过阻断血管收缩过程的最终阶段，肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛。盐酸法舒地尔注射液由日本旭化成公司开发，1995年在日本上市，用于防治蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及伴随的脑缺血症状。在心血管病日趋严重的今天，盐酸法舒地尔的开发具有重要的意义，具有十分广阔的市场前景。

盐酸法舒地尔合成路线如下：

其中，高哌嗪是合成盐酸法舒地尔的重要中间体之一，其合成方法主要有如下几种：

1、以N-（2-氰乙基）乙二胺为原料合成，反应式如下：

该反应采用催化剂，在氢气氛围下，保持一定的温度和压力反应得到，由于采用高压氢化反应，因此工艺存在一定的危险性，且收率一般。

2、以N-（β-羟基）-1,3-丙二胺为原料制备，反应式如下：

该工艺仍是通过特殊的催化剂在高温高压下反应制备得到高哌嗪，反应条件较为苛刻。

3、以N-（2’-氨乙基）丙二胺为原料，通过两种反应途径均可得到高哌嗪，反应式如下：

该路线也是在高温高压条件下成环，反应条件较苛刻，且收率偏低。

4、以乙二胺为原料，经如下工艺制得：

该路线收率较好，但路线较为复杂。

因此，开发一种简便的，高收率的高哌嗪制备方法具有很重要的意义。

发明内容

本发明公开了一种盐酸法舒地尔中间体高哌嗪的制备新方法，具体制备路线如下：

首先乙二胺与丙二酰氯成环反应得到环二酰胺，再经氢化铝锂还原酰胺键得到高哌嗪。

具体地，步骤一为，将二氯甲烷加至反应瓶中，加入三乙胺，降温至内温-5~5℃，开启搅拌，将乙二胺和丙二酰氯分别溶于二氯甲烷中，保持相近的速度同时慢速滴加，滴加完毕后，保持-5~5℃继续反应2h得到环二酰胺。更具体地，乙二胺和丙二酰氯摩尔比为1:1，三乙胺与乙二胺的摩尔比为1:1~3:1。

步骤二为，将氢化铝锂与无水四氢呋喃混合，搅拌下分批加入环二酰胺，加毕后，加热至回流反应12h。更具体地，氢化铝锂与环二酰胺的摩尔比为1:1~6:1。

本发明具有以下有益效益：

反应物料均是商业化可获得的廉价原料，无昂贵的贵金属催化剂，成本较低；反应不涉及催化加氢、高温高压等苛刻反应，反应条件温和，安全风险较低；反应步骤少，操作简单，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

环二酰胺的合成：向三口反应瓶中加入180ml二氯甲烷，加61g（0.6mol）三乙胺，置低温冷却循环泵中降温至-2℃，将18g（0.3mol）乙二胺溶于90g二氯甲烷中，置恒压滴液漏斗，将42g（0.3mol）丙二酰氯溶于90g二氯甲烷中，置恒压漏斗，同时滴加，保持滴加速度基本一致，滴加完毕后，维持温度继续反应2h，反应液降至室温减压蒸除二氯甲烷，加乙醇50ml回流打浆，过滤，滤饼置鼓风烘箱于60℃干燥2h，得白色结晶性粉末21.8g。