[发明专利]一种色瑞替尼关键中间体的制备新方法

说明书

本发明公开了一种色瑞替尼关键中间体的合成方法，即4‑（4‑氨基‑5‑异丙氧基‑2‑甲基苯基）‑哌啶的合成方法。先将化合物1做成格氏试剂，得到化合物2，然后与化合物3偶联得到化合物4，化合物4与氯甲酸乙酯反应得到化合物5，再经水解脱除乙氧羰基得到化合物6，化合物6经氯化亚锡还原硝基得到关键中间体1。反应物料均是商业化的原料，无昂贵的贵金属催化剂，廉价易得，成本可控；反应不涉及催化加氢等反应，反应条件温和，安全风险较低；反应操作简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种色瑞替尼关键中间体的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

色瑞替尼是2014年由美国食品药品监督管理局批准上市的一种ALK抑制剂，色瑞替尼由诺华制药公司研发，用于治疗渐变性淋巴激酶阳性转移性非小细胞癌或经克唑替尼治疗后病情恶化及不能耐受治疗的非小细胞癌患者，是一种突破性治疗药物，目前色瑞替尼的主流制备方法为两个关键中间体片段连接得到，反应式如下：

其中，现有文献报道的关键中间体1，即4-（4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基）-哌啶，制备方法主要有以下几种。

1、中国专利CN106565593报道了一种关键中间体1合成方法，反应式如下：

该制备方法较为繁琐，且最后要采用钯催化氢化还原烯基及脱除保护基，工艺安全风险较大。

2、文献（journal of medicinal chemistry, 2013, 56 5675-5690）报道了一种关键中间体1合成方法，具体反应式如下：

该路线采用suzuki偶联，需要昂贵的钯催化剂及配体，对反应条件要求较高。后续采用二氧化铂加氢还原吡啶环，工艺安全风险也较大。

3、中国专利CN105461616公开了一种Boc保护的关键中间体1合成方法，具体反应式如下：

该法同样采用suzuki偶联，后续也有催化加氢的工艺，因此，存在成本难以控制和工艺安全风险较大的问题。

发明内容

本发明提供了一种色瑞替尼关键中间体1的制备新方法，该方法成本可控，工艺安全风险小。

本发明具体反应路线如下：

先将化合物1做成格氏试剂，得到化合物2，然后与化合物3偶联得到化合物4，化合物4与氯甲酸乙酯反应得到化合物5，再经水解脱除乙氧羰基得到化合物6，化合物6经氯化亚锡还原硝基得到关键中间体1。

其中，步骤一为，以无水四氢呋喃为溶剂，在碘单质催化下，经1,2-二溴乙烷引发反应后，化合物1与镁屑发生格氏反应得到格氏试剂2，镁屑与化合物1的摩尔比为2.0:1~1.2:1。

步骤二为，将化合物3与无水甲苯混合，加氯化锂，加热至回流，慢慢滴加步骤一得到的化合物2溶液，滴加完毕后，回流反应12小时。化合物3与化合物1摩尔比为0.9:1，氯化锂与化合物3摩尔比为1:1~4:1。

步骤三为，将化合物4溶于甲苯中，加入三乙胺，加热至60~70℃，滴加氯甲酸乙酯的甲苯溶液，滴完升温至内温70~80℃反应2h。氯甲酸乙酯与化合物4的摩尔比为1.5:1~3:1，三乙胺与化合物4摩尔比为0.5:1~2:1。

步骤四为，将化合物5溶于乙醇与水的混合溶液中，加入氢氧化钠，加热至回流反应24h。氢氧化钠与化合物5的摩尔比为5:1~15:1，乙醇和水的体积比为1:1~4:1。

步骤五为，将化合物6溶于浓盐酸中，降温至0~10℃，分批加入二水合氯化亚锡，加完升温至40~60℃继续搅拌反应12h。二水合氯化亚锡与化合物6摩尔比为2:1~8:1，浓盐酸盐与化合物6的摩尔比为10:1~30:1。

本发明具有以下有益效益：