[发明专利]3-苯基戊二酸衍生物类小分子在制备防治顺铂诱导的急性肾损伤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种3‑苯基戊二酸衍生物类小分子在制备防治顺铂诱导的急性肾损伤药物中的应用，所述小分子能减轻顺铂导致的肾脏毒性，从而为防治顺铂诱导的急性肾损伤提供一种新的候选药物。其中，所述3‑苯基戊二酸衍生物类小分子的分子式为C₂₅H₂₂F₃NO₅，CAS号为698346‑43‑9。本申请通过体内和体外实验证明所述小分子可通过同时减少肾小管细胞的凋亡和铁死亡而发挥防治顺铂诱导的AKI的作用，将其应用于药物中可以起到防治顺铂诱导的急性肾损伤的作用，具有良好的开发应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种3-苯基戊二酸衍生物类小分子84-B10在制备防治顺铂诱导的急性肾损伤药物中的应用。

背景技术

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是由多种病因造成的肾功能在短期内的急性减退，其发病率高，极易进展为慢性肾脏病或终末期肾病，发生心血管事件及死亡等，已成为全球关注的公共卫生问题。流行病学调查显示，AKI在住院患者中的发生率约15％–25％，在重症监护室中高达30％–60％(参考文献：Ronco C,et al.Acute kidneyinjury.Lancet.2019；394(10212):1949-64；Pickkers P,et al.Acute kidney injury inthe critically ill:An updated review on pathophysiology and management.)。顺铂是临床上广泛使用的化疗药物，用于治疗乳腺癌、肺癌、前列腺癌和淋巴癌多种恶性肿瘤。顺铂主要经肾脏排泄，以肾小管浓度最高，而肾小管上皮细胞暴露于顺铂刺激下极易发生DNA损伤和氧化应激，进而诱发凋亡和铁死亡，导致肾小管功能障碍。凋亡是一种程序性细胞死亡，而铁死亡是一种区别于凋亡的铁依赖的、以脂质过氧化为特征的细胞死亡，这两种细胞死亡形式并行存在于顺铂诱导的肾损伤病理进程中。因此，同时减轻肾小管细胞的凋亡和铁死亡是治疗顺铂引起AKI的有效干预手段。

5-[[2-(4-甲氧基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-3-苯基戊酸(5-[[2-(4-methoxyphenoxy)-5-(trifluoromethyl)phenyl]amino]-5-oxo-3-phenylpentanoicacid)是一种新型的3-苯基戊二酸衍生物小分子，其分子式为C₂₅H₂₂F₃NO₅，CAS号为698346-43-9。目前尚无该小分子化合物在AKI中的研究报道。

发明内容

本发明的目的在于公开了一种3-苯基戊二酸衍生物类小分子在制备用于防治顺铂诱导的AKI的药物中的用途，从而为顺铂导致的AKI提供一种新的候选药物。

其中，所述3-苯基戊二酸衍生物类小分子为5-[[2-(4-甲氧基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-3-苯基戊酸(5-[[2-(4-methoxyphenoxy)-5-(trifluoromethyl)phenyl]amino]-5-oxo-3-phenylpentanoicacid)，其分子式为C₂₅H₂₂F₃NO₅，CAS号为698346-43-9，后文简称为84-B10。

本研究通过体内和体外实验证明84-B10可通过同时减少肾小管细胞的凋亡和铁死亡而发挥防治顺铂诱导的AKI的作用。

具体地，84-B10可以84-B10通过改善顺铂诱导的肾脏病理损伤、保护肾功能、降低其急性肾损伤相关指标NGAL和KIM-1的表达水平来防治顺铂诱导的急性肾损伤。

同时，84-B10可以通过抑制顺铂诱导的肾脏组织与肾小管上皮细胞凋亡来防治顺铂诱导的急性肾损伤。

进一步地，84-B10通过抑制顺铂诱导的肾脏组织与肾小管上皮细胞铁死亡来防治顺铂诱导的急性肾损伤。