[发明专利]NS8593在制备治疗骨关节炎药物中的应用

说明书

本发明公开了NS8593在制备治疗骨关节炎药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明通过在人正常软骨细胞系C28/I2上构建凋亡模型模拟骨关节炎发生后的软骨细胞损伤，发现不同浓度NS8593均能明显恢复凋亡软骨细胞的细胞活力、线粒体膜电位水平，降低ROS释放量，并可以通过抑制HO‑1信号转导通路减少软骨细胞凋亡，这进一步补充和丰富了软骨细胞保护机制的相关研究，为研究和开发治疗骨关节炎的新药提供了更多的科学依据。

技术领域

本发明涉及NS8593在制备治疗骨关节炎药物中的应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

骨关节炎(OA)是一种常见的关节疾病，近些年来，其患病率与发病率在中老年人中显著增加。骨关节炎曾被认为是一种纯粹机械性软骨退化的疾病，但越来越多的研究证明OA的发病机制是多因素的综合结果，主要以膝关节结构的病理改变为特征，如软骨下骨硬化，滑膜炎症，骨赘形成和软骨侵蚀，OA是一种涉及整个关节的疾病，包括软骨下皮质、钙化的软骨、滑膜、骨小梁和关节囊组织。其中，最显著的是关节软骨的影响，在OA发展过程中，关节软骨严重退化，微观下则以软骨细胞凋亡为主要变化。关节软骨主要分为表面带，中间地带，深部区和钙化软骨4个区，主要功能是为低摩擦关节提供一个光滑润滑的表面，同时将重载荷传递到下面的软骨下骨。软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞类型，参与细胞外基质的合成与分泌。软骨细胞通过产生细胞外基质负责维持软骨稳态，而软骨稳态的维持对预防和延缓OA至关重要。目前越来越多的研究在OA软骨检测到软骨细胞凋亡的标志分子信号，并发现软骨细胞凋亡的形态学和分子特征，提示软骨细胞凋亡在OA的发病机制中起关键作用。Bcl-2是目前发现的细胞死亡的负调节因子之一，在许多类型的细胞受到外界刺激时能保护细胞免于凋亡。研究表明，Bcl-2表达降低时会导致软骨细胞过度凋亡，促进OA的发生,而细胞凋亡是由十分复杂的信号传导通路所调控的。目前调控细胞凋亡的具体机制仍不十分清楚。大量的临床研究数据表明：抑制关节软骨细胞凋亡可以成为潜在的临床干预骨关节炎的措施。

目前治疗OA的药物主要以抗炎、止痛为主，但无法抑制关节结构的破坏是劳动力丧失和致残的主要原因之一，因此，研究开发安全、有效的治疗骨关节炎药物是当前的一项紧迫任务。

血红素加氧酶(heme oxygenase,HO)是血红素分解代谢过程中的限速酶，人体内的CO主要是由血红素氧化酶(HO)代谢产生的。目前研究表明HO有三种类型:氧应激诱导型(HO-1)、组成型(HO-2)及尚未明确的HO-3。早期研究表明硝普钠(SNP)可以以时间和浓度依赖的方式刺激HO-1mRNA和蛋白的表达，同时SNP可以诱导软骨细胞凋亡从而促进OA的发生。近期有直接证据表明，OA大鼠关节软骨中Bcl-2蛋白表达减少，通过上调Bcl-2可以明显抑制软骨细胞凋亡，减轻进行性软骨破坏。因此，我们推测HO-1/Bcl-2信号转导通路可能与OA关节软骨损伤有关。

NS8593是一种TRPM7通道抑制剂，最初，NS8593被认为是一种有效的小电导钙激活钾通道(SK1-3 or Kca2.1-2.3channels)的抑制剂，SK是心房颤动治疗的靶点之一，目前已有多项研究在大鼠、犬和马体内证明NS8593可以有效改善房颤。然而目前尚无NS8593用于制备治疗骨关节炎药物方面的报道。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中治疗骨关节炎的药物存在的不足，提供了一种NS8593或其衍生物在制备治疗骨关节炎药物中的应用。

所述NS8593的结构式为：

进一步，所述药物包括NS8593或其衍生物，还包括药学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。

进一步，所述药物的剂型为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、贴剂、喷雾剂、注射剂或口服液。

进一步，所述NS8593通过抑制HO-1信号转导通路减少软骨细胞凋亡。