[发明专利]包含1,3,5-三嗪衍生物或其盐的固体药物组合物

说明书

本申请涉及包含1,3,5‑三嗪衍生物或其可药用盐的固体药物组合物及其制备方法，具体而言涉及包含4‑(叔丁氧氨基)‑6‑(6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑N‑(2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺或其可药用盐的固体药物组合物及其制备方法。所述固体药物组合物具有良好的稳定性、较快的溶出速度和较高的生物利用度，适合临床生产和使用。

本申请是基于申请日为2019年09月03日，申请号为201980052490.0，发明名称为“包含1,3,5-三嗪衍生物或其盐的固体药物组合物”的申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年09月03日向中国国家知识产权局提交的第201811021176.X号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。

技术领域

本申请属于医药技术领域，涉及一种包含1,3,5-三嗪衍生物或其可药用盐的固体药物组合物及其制备方法，具体而言涉及包含4-(叔丁氧氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺或其可药用盐的固体药物组合物、其制备方法及其用途。

背景技术

IDH全称异柠檬酸脱氢酶，是细胞内三羧酸循环过程中最主要的关键酶，它们能够催化异柠檬酸氧化脱羧生成2-氧化戊二酸酯(即，a-酮戊二酸)。研究发现多种肿瘤(如神经胶质瘤、肉瘤、急性粒细胞白血病等)存在IDH突变，突变位点是位于催化中心的精氨酸残基(IDH1/R132H、IDH2/R140Q、IDH2/R172K)。大约15％的急性髓细胞白血病(AML)患者会出现IDH2突变，且随年龄升高突变率升高。

国际专利申请WO2017/016513在实施例3中公开了化合物4-(叔丁氧氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺及其制备方法，其结构如式Ⅰ所示：

式Ⅰ化合物是一种IDH2抑制剂，可用于治疗由IDH2突变诱发的癌症，其中IDH2突变可以为IDH2/R140Q和/或IDH2/R172K突变。

口服给药是药物最常见的给药方式。口服给药后，药物可以沿着胃肠道(包括经由胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠)在许多不同位点被吸收。胃肠道的不同的化学环境会影响药剂的溶解释放，以影响药剂中活性物质的吸收。其中，胃的环境pH为1～3.5，小肠的环境pH为4～8，存在显著的pH依赖的溶解性质和渗透性质。

本申请式Ⅰ化合物及其可药用盐无论在酸性条件下还是碱性条件下，溶解度均较差，且在水中几乎不溶解。式Ⅰ化合物及其可药用盐的理化性质使其药剂亲水性和浸润性较差，不利于药物口服后在胃肠道的溶出和吸收过程，导致生物利用度低，影响其治疗效果。因此，需要开发药物制剂以满足临床使用对有效性和安全性的需求，既能满足药剂对溶解度和生物利用度的要求，又能对药物的释放进行控制。

为解决上述问题，本申请提供包含式Ⅰ化合物及其可药用盐的固体药物组合物，所述固体药物组合物具有良好的稳定性、较快的溶出速度和较高的生物利用度，适合临床生产和使用。

发明内容

本发明提供了包含式Ⅰ化合物或其可药用盐的固体药物组合物，该组合物包含式Ⅰ化合物或其可药用盐作为活性成分以及至少一种药学上可接受的辅料。

在一些实施方案中，上述固体药物组合物可用于治疗由IDH2突变诱发的癌症，所述由IDH2突变诱发的癌症包括：成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增殖性赘生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。所述治疗对象为哺乳动物，优选人。