[发明专利]一种靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体或其药理或生理上可接受的盐，其特征在于，该靶向降解GPX4的嵌合体或其药理或生理上可接受的盐的通式子为式I或式II所示：

所述式I或式II中，R的取代基为R₁或R₂所示结构中的任意一种：

所述式I或式II中，Linker为连接基团，表示-亚烷基或-烷氧基或-哌嗪基或-1,2,3-三氮唑基，所述-亚烷基或-烷氧基或-哌嗪基或-1,2,3-三氮唑基选自以下基团中任一个或任意一个以上的组合，其中m和n均表示1至20的自然数:

-(CH₂)_n-C(O)NH(CH₂CH₂O)_m-或-(CH₂CH₂O)_n-C(O)NH(CH₂CH₂O)_m-或

所述式I或式II中，E3连接酶配体是指结合E3连接酶的配体分子，E3连接酶包括VHL和CRBN两种，其配体分子包括如下结构：

。

2.根据权利要求1所述的靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体或其药理或生理上可接受的盐，其特征在于，所述靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体为以下化合物GD-C-1～GD-C-33中的任一种；

。

3.一种权利要求2所述的靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体或其药理或生理上可接受的盐的制备方法，其特征在于，该制备方法分别采用不同的合成路线，具体的合成路线为：

合成路线1：

合成路线2：

合成路线3：

合成路线4：

合成路线5：

合成路线6：

。

4.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括权利要求1-2任一项所述的靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体或其药理或生理上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

5.一种权利要求1-2任一项所述的靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体或其药理或生理上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备降解GPX4或抑制GPX4药物中的应用。

6.一种权利要求1-2任一项所述的靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体或其药理或生理上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗GPX4相关性疾病药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述GPX4相关性疾病为肿瘤、神经退行性疾病。

8.一种权利要求1-2任一项所述的靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体或其药理或生理上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠腺癌、肾嫌色细胞、肾透明细胞癌、肺腺癌、前列腺癌、直肠腺癌、甲状腺癌以及子宫内膜癌。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为GPX4高表达的肿瘤。