[发明专利]AMPKγ2蛋白用于预防或治疗心肌梗死后心力衰竭的医药用途

说明书

本发明公开了AMPKγ2蛋白用于预防或治疗心肌梗死（MI）后心力衰竭(HF)的医药用途，属于医药生物技术领域。AMPKγ2蛋白或其活性片段表达水平与MI之后过度炎症反应导致的不正常的心脏重构而引起的HF相关，全身敲除AMPKγ2的MI小鼠左心室收缩功能显著下降，巨噬细胞浸润显著增加；而全身过表达AMPKγ2的MI小鼠可以减轻MI和巨噬细胞浸润的心功能不全。同时，巨噬细胞特异性敲除AMPKγ2会加剧MI和巨噬细胞浸润的心功能障碍；相反，巨噬细胞特异性过表达AMPKγ2会减轻MI和巨噬细胞浸润的心功能障碍。本发明为MI后HF的诊断和治疗提供了新的靶点，具有重大的临床意义。

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及AMP活化激酶（AMP-activated kinase，AMPK）中的调节亚基AMPKγ2的医药用途，更具体的涉及AMPKγ2蛋白用于预防或治疗心肌梗死后心力衰竭的医药用途。

背景技术

心血管疾病是主要的健康负担，它仍然是全球最常见的死亡原因，全球疾病负担（GBD）研究估计在全球范围内，2007年至2017年期间心血管疾病死亡总数增加了21.1%，心血管疾病在欧洲每年可导致380多万人死亡。《中国心血管健康与疾病研究报告2021》也指出，心血管疾病在我国发病率和患病率持续增高，已成为居民死亡的首位原因，其中冠心病发病人数占比较大。急性心肌梗死（AMI）是冠心病中最严重的疾病类型，自2002—2018年AMI死亡率总体呈上升态势。虽然经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉搭桥术可使心肌梗死患者从中获益，但是多项临床试验表明，数年内，心肌梗死（MI）之后的心力衰竭（HF）仍然是不可避免和难以处理的问题，在MI后约6年内发生的死亡大多与严重HF有关。HF是MI后的常见情况，且MI后的HF发生率随年龄增长急剧增加。所以有效的开展MI后心肌的保护是预防MI后HF发生和改善MI患者预后的必要条件。研究表明，能量代谢紊乱、促炎途径的激活和细胞外基质的变化，会导致心肌纤维化，这些扩展了MI后左心室重塑。MI后的“不良”或“病理性”重构会使得HF的风险增加并显著降低患者存活率，但其关键的调控机制尚未阐明，有效的靶向治疗药物迄今仍未被发现。因此，明确MI后心衰发生的关键机制，寻找新的预防治疗靶点具有重要的临床意义和社会意义。

MI触发强烈的炎症反应，对心脏修复至关重要，梗死后重塑的程度取决于梗死面积和心脏修复的质量。炎症通路参与梗死心脏的扩张和纤维化重塑，从而驱动梗死后HF发病机制中的关键事件。急性心肌梗死（AMI）后，骨髓和脾脏中产生的单核细胞在进入血液并募集到损伤的心脏组织。其后，浸润的单核细胞分化成M1巨噬细胞，负责清除损伤组织中的细胞碎片。进而通过分泌的细胞因子，趋化因子和生长因子调控M2巨噬细胞进行组织修复。单核巨噬细胞是先天性免疫系统的多效性细胞，在心脏中对损伤的初始炎症反应和随后的伤口愈合中都是不可或缺的，但是过度的炎症反应可能导致心肌坏死，如何调控和靶向巨噬细胞迁移抑制心肌炎症仍有待研究。AMI后心脏中单核巨噬细胞具有很强的异质性和可塑性。因此，通过阐明心室重塑中的单核巨噬细胞表型转化的分子机制，进行针对性治疗干预，可能是改善MI后结局的重要研究方向。