[发明专利]ZIP1作为癫痫治疗靶标的应用

说明书

本发明公开了ZIP1作为癫痫治疗靶标的应用。本研究发现，4‑AP诱发的大脑皮层癫痫样放电与ZIP1的增加相关，而ZIP1的增加可以引起GluA2的膜蛋白表达的降低，ZIP1的敲低可抑制4‑AP诱发的GluA2膜表达降低。因此本研究证明ZIP1是癫痫相关的关键蛋白，而抑制ZIP1可以降低癫痫发作和严重程度。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及ZIP1作为癫痫治疗靶标的应用。

背景技术

癫痫是临床上常见的中枢神经系统疾病，其是一种具有持久的致痫倾向，以反复癫痫发作为特征的慢性脑部疾病。全球大概有五到六千万患者，而这其中局灶性癫痫占有很大比例，约3500万患者。国际抗癫痫联盟(ILAE)于2005年将癫痫发作(epilepticseizure)定义为由于大脑中异常过度或同步化的神经元活动而出现的体征和/或症状的短暂发作现象，并且此定义一直沿用到现在。目前癫痫造成的全球负担在1990和2010之间增加了30％，且2010年癫痫患者的疾病负担高于阿尔茨海默氏病、痴呆、多发性硬化症以及帕金森病之和，又几乎十年的时间过去了，这种疾病的负担显然并没有减少的趋势。根据发作所涉及的脑区不同，表现出多种缺陷，例如精神以及认知障碍，自主神经系统失调等等，严重影响患者的生活、工作和学习，给患者家庭及社会带来极大痛苦和负担。

现有的研究结果表明，大约60％的癫痫病人是先天原因导致，而40％左右的患者是由于发育或者各种后天因素所引起，例如中风、创伤性脑损伤、感染、肿瘤以及遗传缺陷等。目前，正常脑功能进展到癫痫发作脑疾病状态的机制还很不清楚。除了性别和年龄因素之外，脑内神经递质释放、神经递质受体功能、离子通道功能、突触之间连接以及神经环路等都是癫痫疾病发生发展的重要因素。癫痫发作会引发脑内的神经组织损伤，因而，找到疾病的关键致病机制具有重要的学术价值以及临床意义。

发明内容

本发明提供了一种用于预防和/或治疗癫痫的抑制剂，所述抑制剂包括抑制ZIP1蛋白活性的物质，或抑制或沉默ZIP1基因表达的物质。

优选地，所述抑制ZIP1蛋白活性的物质包括抑制ZIP1蛋白合成的物质或促进ZIP1蛋白降解的物质或抑制ZIP1蛋白功能的物质。

优选地，所述抑制或沉默ZIP1基因表达的物质包括干扰ZIP1基因表达的物质或敲除ZIP1基因的物质或突变ZIP1基因的物质。

所述物质包括合成的小分子、化学试剂、反义寡核苷酸、siRNA、miRNA、核酶、多肽、蛋白质；优选地，所述多肽或蛋白质包括激素、细胞因子、抗体及其片段。

术语“反义寡核苷酸”是指进行了某些化学修饰的短链核酸(由约15-25个核苷酸组成)，它的碱基顺序排列与特定的靶标序列互补，进入细胞后可按照Watson-Crick碱基互补配对的原则与靶标序列形成双链结构。

本发明中，“互补”指的是，两个核苷酸在杂交条件下能够配对，例如，腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)或尿嘧啶(U)之间的关系，以及胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)之间的关系。

术语“核酶”是指具有催化特定生物化学反应的功能的RNA分子。

术语“siRNA”是指能够抑制靶基因表达、包括正义RNA片段区域和反义RNA片段区域的核糖核酸(RNA)。

术语“miRNA”是指真核生物中广泛存在的一种长约21到23个核苷酸的核糖核酸(RNA)分子，可调节其他基因的表达。

在本发明中，反义寡核苷酸、核酶、siRNA或miRNA可被设计成靶向目的基因或者调节序列，例如需要抑制其表达的基因或其调控序列，以便抑制或降低其表达。所针对的基因或其调控序列可以是需要抑制或降低其表达的任何基因或其调控序列，例如来自病原体的、或者参与癌症形成和发展的那些，特别是靶向ZIP1。本发明的反义寡核苷酸、核酶、siRNA或miRNA可按照常规方法设计。