[发明专利]含有抗CD70-药物偶联物的冻干组合物、冻干制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种含有抗CD70‑药物偶联物的冻干组合物，其包括ARX305以及药学上可接受的缓冲液、表面活性剂和冻干保护剂，其中，所述冻干组合物的pH值为5.5～6.0。本发明还提供了一种含有抗CD70‑药物偶联物的冻干制剂及其制备方法。本发明还提供了所述冻干组合物和冻干制剂的用途。本发明提供的冻干组合物和冻干制剂具有优异的产品性能，能够用于治疗多种癌症，而且制备方法简便，可操作性强，生产效率高，具有十分重要的经济和社会价值。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种含有抗CD70-药物偶联物的冻干组合物、由所述冻干组合物制得的冻干制剂及其制备方法和用途。

背景技术

CD70是一种II型跨膜蛋白，是由193个氨基酸组成的三聚体，包括胞外结合区、跨膜区、短的胞内序列及两个N末端糖基化序列，是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员之一。CD70与其受体CD27在调控T细胞和B细胞活化、增殖及分化能力、维持机体免疫应答过程中起着重要作用。CD70蛋白表达和CD70基因扩增与临床预后不佳有关，研究显示，CD70在血液瘤和实体瘤中都有一定的表达，不同癌种CD70的阳性率存在差异。目前CD70已经成为抗肿瘤药物的潜在靶点之一，有多项CD70靶向药物在临床试验阶段。对于CD70阳性肿瘤患者，CD70靶向药物的治疗有望提高其生活质量、延长其生存时间。

抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate，ADC)是一类由单克隆抗体通过连接子与细胞毒类小分子药物连接而成的抗肿瘤药物，兼具单抗药物高度的靶向性和小分子药物强大的杀伤力，因此疗效更好、副作用更小，是癌症治疗的热门领域。与普通生物制品相比，ADC结构更复杂，不稳定因素更多：首先，偶联的细胞毒类小分子药物在长期储存中可能发生小分子药物掉落，从而导致药物抗体比例下降以及游离小分子含量升高；其次，ADC中的裸抗部分可能发生聚集、沉淀或吸附等物理降解，还可能发生脱酰胺、氧化、水解、电荷异质性变化以及碎片化等化学降解；再次，小分子药物通常是疏水的，ADC作为整体可能比未偶联单抗更加易于聚集，形成微粒和表面吸附。因此，为提供在贮藏和运输过程中稳定的ADC药物，必须谨慎选择药物制剂的剂型、载体、pH值、缓冲体系、赋形剂和/或稳定剂、制备工艺等等。

重组人源化抗CD70单抗-AS269偶联物(ARX305)是新一代的单克隆抗体偶联药物，用于治疗CD70表达的晚期肿瘤，其结构式如图1所示，其中，使用密码子扩展技术将抗CD70单体的重链第119位氨基酸突变为对乙酰苯丙氨酸残基，然后与含有羟胺基团的小分子毒素发生肟化反应，定点偶联得到主要药抗比为1：2的偶联物(中国专利CN 104619351B对此有详细描述)。

对于ARX305而言，目前尚未有其制剂相关的技术被报道。

发明内容

为弥补现有技术中ARX305制剂相关领域的空白，本发明的一个目的是提供一种含有抗CD70-药物偶联物的冻干组合物，其具有非常优异的稳定性。

本发明的另一个目的是提供一种含有抗CD70-药物偶联物的冻干制剂及其制备方法。

本发明的还一个目的是提供所述冻干组合物以及所述冻干制剂的用途。

本发明提供的含有抗CD70-药物偶联物的冻干组合物包括：ARX305以及药学上可接受的缓冲液、表面活性剂和冻干保护剂，其中，所述冻干组合物的pH值为5.5～6.0。

通过不同pH值下的稳定性考察，本发明的发明人发现，pH值较低的情况下抗体偶联物易发生小分子药物AS269的掉落，而pH值较高的情况下则更容易发生CEX主峰下降、酸性峰和碱性峰增长。在5.5～6.0的pH值范围内，所得的冻干组合物能够达到最佳的稳定性。所述冻干组合物的pH值包括但不限于约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9或约6.0。在一些优选的实施方式中，所述冻干组合物的pH值为5.6～5.8，例如，pH值为5.7。