[发明专利]线粒体RNA聚合酶抑制剂及其衍生物、药物组合物和医药用途

说明书

本发明公开了一类具有线粒体RNA聚合酶抑制作用以及抗肿瘤活性的衍生物及其制备方法，还公开了含有所述化合物的药用组合物，以及所述化合物或其药用盐或含有其的组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。本发明的化合物、衍生物及其组合物具备较强的抗癌细胞增殖活性以及较强的肿瘤抑制率。

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及线粒体RNA聚合酶抑制剂及其衍生物、药物组合物和医药用途，具体涉及一类作为线粒体RNA聚合酶抑制剂的新化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在制备线粒体RNA聚合酶抑制剂的用途。

背景技术

目前为止，人们对癌症治疗进行了大量的研究工作，但是癌症仍然是世界范围内公认的最突出的公共卫生问题之一，即便有医学手段和患者自身的天然抵抗力，全球每天仍然有约1500名癌症病人因病情失控而去世。在中国人群中，癌症是死亡的第一主要原因。因此，除了已建立的化学疗法，放射疗法和即将到来的免疫治疗外，人们迫切需要新的和改进的对抗癌症的治疗方法。

代谢是癌症生物学的关键调控因子，然而，其在治疗耐药性中的作用在很大程度上仍未得到解决。一些新的研究揭示线粒体代谢和氧化磷酸化至少在一定程度上驱动了癌症的化疗耐药性，因此对靶向和更有效的化疗具有重要意义。已有报道表明，癌细胞的生长和治疗耐药性癌症干细胞取决于线粒体的氧化磷酸化(OXPHOS)。因此，这些发现为使用OXPHOS和线粒体功能抑制剂进行抗癌治疗提供了理论基础和新策略。

线粒体RNA聚合酶(POLRMT，也被称为h-mtRNAP)负责线粒体翻译所需的OXPHOS复合物的13个亚基、2个rRNA和22个tRNA的转录，并且充当线粒体DNA复制的RNA引发酶。因此POLRMT对人类线粒体的生物发生起着至关重要的作用。

此外，近来的研究表明靶向POLRMT能有效治疗急性髓性白血病，此外靶向线粒体RNA聚合酶的策略也可以更广泛地适用于其他依赖氧化磷酸化的癌症类型，例如某些类型的乳腺癌，以及黑色素瘤和胰腺癌的亚群等。

因此，发明新的化合物特异性靶向POLRMT能有效治疗依赖氧化磷酸化的癌症。特别的，需要可用于治疗癌症的新化合物，所述癌症优选为黑色素瘤，肝癌、胰腺癌、淋巴癌、急性髓性白血病、乳腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、肾癌、结直肠癌或卵巢癌。

目前获得能够治疗癌症的特异性POLRMT小分子抑制剂的活性化合物是存在困难的。

发明内容：

发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供了一类用于治疗癌症的特异性POLRMT小分子抑制剂，其结构通式如式(I)所示。

本发明还要解决的技术问题是提供了如式(I)所示化合物的立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶。

本发明还要解决的技术问题是提供了包含前所述的化合物的药物组合物。

本发明还要解决的技术问题是提供了化合物、立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物在制备线粒体RNA聚合酶抑制剂或抗肿瘤药物中的用途。

技术方案：为了解决上述技术问题，本发明提供了一个或多个实施方案为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、氘代物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：

其中：

W选自6至10元芳基、5至10元杂芳基或者3至8元杂环烷基；所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的芳基或者杂芳基任选地被0至4个R^t0取代，所述的杂环烷基被0至4个R^t1取代；