[发明专利]一种肽类激素Elabela突变体及其在心肾综合征中的应用

说明书

本发明提供了一种肽类激素Elabela突变体，所述Elabela突变体是对氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示的野生型Elabela多肽进行了突变，将第5位和第16位的天冬酰胺突变为天冬氨酸，所述Elabela突变体的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。将肽类激素Elabela突变体通过尾静脉注射小鼠之后，有效缓解了心肾综合征模型小鼠的血尿肌酐失衡、尿蛋白、尿氮素、血钠尿肽升高以及心功能EF值降低的症状，说明Elabela突变体能够有效治疗心肾综合征，且治疗效果明显优于野生型Elabela，有希望将Elabela突变体应用于心肾综合征及其预后治疗中。

技术领域

本发明涉及蛋白质工程领域，具体而言，涉及一种肽类激素Elabela突变体及其在心肾综合征中的应用。

背景技术

APJ是一种G蛋白偶联受体，是1993年由O’Dowd教授团队发现的一类与血管紧张素1型受体（angiotensin type 1 receptor，AT1R）同源性高达30%的新型跨膜受体。APJ虽然与AT1R高度相似，但血管紧张素Ⅱ并不与其结合，故此类受体一直被认为是孤儿受体。直至1998年，Tatemoto等在牛胃中提取出一种肽类激素apelin，并发现该激素可以与APJ结合，是体内天然存在的APJ配体。自此之后，apelin/APJ系统，又称为apelinergic系统，在生物体内表达分布及其调控作用受到了研究学者们的极大关注。

Apelin一直被认为是体内可以与APJ结合的唯一配体，2013年末到2014年初，两个完全独立的研究团队相继发现同一种短小的分泌肽，它可以与APJ结合，具有Elaabela缺失的斑马鱼表现出胚胎发生性低下且致死率高，这与APJ缺失的表型一致，其被认为是APJ的新型内源性配体，该分泌肽命名为Elabela（Ela）或Toddler。Apelin和APJ广泛表达于脑、心、肺、肝、肾、胃肠道、内皮和脂肪等组织器官。Apelin系统具有广泛的生物学性能，特别是在维持心血管系统和体液代谢的动态平衡中发挥着重要作用。与Apelin一样，Elabela也在心脏内皮细胞和各种血管中大量表达。由于Elabela与Apelin都可以与APJ受体结合，所以其作用也有相似之处，具有强心、利尿、降压、心肾保护等作用。

新的研究发现，Elabela在保护急性心力衰竭、拮抗RAS系统、减轻心脏损伤、改善肾功能障碍等过程中发挥着重要作用。心力衰竭发生时，射血分数下降，肾脏灌注不足，肾小球滤过率下降，导致液体潴留从而加重心功能不全。Elabela与APJ结合，一方面可拮抗RAS系统、激活Gi信号增加利尿，调节体液平衡、增加心肌收缩力；另一方面Elabela可以抑制缺血再灌注所致的肾小管上皮细胞损伤，具有保护肾小球结构，改善肾脏功能的作用。

我们通过对比心肾综合征患者与正常患者血清Elabela水平，前者血清Elabela水平更高。这也为Elabela在心肾综合征的治疗提供了新思路。

发明内容

本发明提供了一种肽类激素Elabela突变体，所述Elabela突变体是对氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示的野生型Elabela多肽进行了突变，将第5位和第16位的天冬酰胺突变为天冬氨酸，所述Elabela突变体的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。

本发明还提供了一种药物组合物，其中包含了所述Elabela突变体和药学上可接受的载体。

本发明还提供了一种Elabela突变体在制备用于治疗心肾综合征的药物中的应用。

本发明还提供了一种Elabela突变体在制备缓解由心肾综合征导致的血肌酐升高的药物中的应用。

本发明还提供了一种Elabela突变体在制备缓解由心肾综合征导致的尿肌酐降低的药物中的应用。

本发明还提供了一种Elabela突变体在制备缓解由心肾综合征导致的尿蛋白升高的药物中的应用。